[发明专利]一种多肽及其在制备治疗乳腺癌药物中的应用

说明书

本发明涉及一种多肽及其在制备治疗乳腺癌药物中的应用，该多肽的序列为：GACFKDAEYIYPSLESDDDDPA。本发明具有如下有益效果：1)该多肽(APS)可特异性地破坏PHF8与TOPBP1结合，但不会影响PHF8其他方面的功能；2)该多肽(APS)对于肿瘤细胞尤其是乳腺癌肿瘤细胞的生长过程具有明显抑制作用；3)该多肽(APS)配合化疗药物顺铂或PARP抑制剂能够更有效地杀伤肿瘤细胞，为肿瘤的治疗提供新思路。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种多肽及其在制备治疗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。中国虽然不是乳腺癌的高发国家，但近年我国乳腺癌发病率的增长速度已高出高发国家1～2个百分点。英国《独立报》也指出，2000年至2013年，中国乳腺癌年平均增长率约3.5％，而美国同期下降了0.4％。目前我国乳腺癌现状不容乐观：首先，发病率方面，国家癌症中心发布的《2017年中国肿瘤的现状和趋势》报告显示，乳腺癌发病率位列女性恶性肿瘤之首；中国乳腺癌发病率低于西方国家，增速却位列世界首位。其次是死亡率，美国乳腺癌平均5年生存率为90％，中国只有73.1％。最后是发病早，通常乳腺癌发病年龄段一般在四十五到五十五岁，但在中国，五十岁左右的人发病率最高。，西方国家实际上是到了六七十岁才是一个中位的高峰期，中国相对来说要早十几年。因此对于如何降低乳腺癌的发病率和死亡率是国内外科研人员所面临的难题。

复制压力是内源性DNA损伤的主要来源，对复制压力的合理应答是细胞维持遗传物质稳定性的重要途径之一。如果不能有效地缓解复制压力，可能导致正常细胞突变累积，引起细胞衰老或者癌变。与正常细胞相比，肿瘤细胞常伴有细胞周期G1/S检查点的缺陷，且DNA复制更频繁，这些特征使肿瘤细胞在DNA复制过程中面临巨大的压力。肿瘤细胞中，若累积的复制压力不能有效缓解，会使肿瘤细胞进入有丝分裂崩溃状态，致使细胞死亡。因此，了解复制压力应答的分子机制，对于认识基因组稳定性和肿瘤治疗具有重要的生物学意义和临床意义。

通常产生复制压力的原因包括DNA缺口、DNA链断裂、核苷酸的错误掺入、不正常的DNA结构、复制和转录之间的冲突、必要复制因子的缺失以及染色体的不稳定性等，这些因素可以导致复制叉停滞或复制叉崩溃。复制压力一般会诱发单链DNA(ssDNA)结构产生，它可以是DNA聚合酶停滞而复制相关的解旋酶继续解螺旋双链DNA产生，也可以是解旋酶失活或功能抑制导致复制叉断裂产生。ssDNA的持续存在会被复制蛋白A(RPA)复合物(RPA70、RPA32以及RPA14)包裹，产生激活复制压力应答的信号：ssDNA-RPA复合物。这种结构作为信号传递的平台招募大量复制压力相关的蛋白，如共济失调-毛细血管扩张突变和RAD3相关蛋白(ATR)。ATR是复制压力应答中最重要的激酶，它能够被招募到ssDNA区域并磷酸化包括细胞周期检查点和缓解复制压力的底物蛋白，以维持基因组稳定性并帮助细胞存活。

ATR信号的激活对于整个应答过程是非常重要的，其中拓扑异构酶II结合蛋白1(TOPBP1)是ATR被募集到ssDNA-RPA复合物后促进ATR信号激活的关键蛋白之一。目前已知的模型是(图8)：当复制叉停滞或者崩溃时，形成的ssDNA-RPA/dsDNA复合物会招募ATR/ATRIP，此时的ATR发生自磷酸化同时磷酸化ATR相互作用蛋白ATRIP，而MDC1/MRN(MRE11-RAD50-NBS1)复合物能够及时招募TOPBP1；在RAD17和9-1-1(RAD9-RAD1-HUS1)复合物的辅助下，TOPBP1一方面通过ATR激活结构域AAD结合ATR/ATRIP，另一方面通过C端的第7和第8个BRCT结构域结合自磷酸化的ATR，进而TOPBP1别构性活化ATR，促使ATR磷酸化下游底物如RPA32和Chk1等。最近有研究表明，结合ssDNA-RPA复合物的ETAA1，可以利用其类似于TOPBP1的AAD结构域激活ATR。总体来说，ATR活化需要三个过程的调节：RPA复合物在ssDNA上沉积；ATR/ATRIP与ssDNA-RPA复合物的结合；以及TOPBP1/ETAA1等调节ATR活性。但是关于ATR活化的分子机理仍有很多未知需要探索。