[发明专利]一种西他列汀中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的产物收率低和环保性差的问题，提供一种西他列汀中间体的合成方法，该方法包括在醇溶剂中将2‑哌嗪酮与水合肼进行反应生成哌嗪腙；在乙腈或醚类溶剂中，将哌嗪腙与三氟乙酸乙酯进行反应得到相应的中间体N‑[(2Z)‑哌嗪‑2‑亚基]三氟乙酰肼；在醇溶剂中，在盐酸的作用下使N‑[(2Z)‑哌嗪‑2‑亚基]三氟乙酰肼进行成环成盐反应，得到相应的西他列汀中间体3‑三氟甲基‑5,6,7,8‑四氢‑1,2,4‑三唑[4,3‑a]吡嗪盐酸盐，本发明能够使反应具有高选择性和产物收率高的效果。

技术领域

本发明涉及一种西他列汀中间体的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐(Ⅱ)是西他列汀合成中用到的关键中间体,其结构式如下所示：

关于该中间体的合成在现有文献中有利用2-氯吡嗪先和水合肼、三氟乙酸酐反应，再经过磷酸脱水成环、钯碳催化加氢还原，盐酸成盐制备式Ⅱ化合物，总收率为25％，该合成工艺的路线如下所示：

该方法中2-氯吡嗪、三氟乙酸酐、过磷酸、钯碳催化剂价格较高，产品收率低，不利于成本控制；同时使用三氟乙酸酐、过磷酸产生大量酸性废水，较难处理，不利于环保；钯碳加氢压力高，操作隐患大，不利于安全和工业化生产。

又如现有的也有报道利用水合肼和三氟乙酸乙酯、氯乙酰氯反应生成N′-三氟乙酰基氯乙酰肼，再经三氯氧磷缩合成环制备2-氯甲基-5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑，再与乙二胺反应得到N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼，最后经浓盐酸成环成盐制备式Ⅱ化合物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐，总收率为54％左右。

该方法中在采用三氟乙酸乙酯和水合肼反应时，水合肼的两个氨基均易和活性较强的三氟乙酸乙酯反应，反应选择性差，产生大量的副产物N,N′-二(三氟乙酰)肼，使产物收率较差，且使用三氯氧磷产生大量含磷废水，环保性差。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种西他列汀中间体的制备方法，解决的问题是如何实现减少副产物产生，且提高产物收率和环保性好的路线。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种西他列汀中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：

A、在醇溶剂中将2-哌嗪酮与水合肼进行反应生成哌嗪腙；

B、在乙腈或醚类溶剂中，将哌嗪腙与三氟乙酸乙酯进行反应得到相应的中间体N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼；

C、在醇溶剂中，在盐酸的作用下使N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼进行成环成盐反应，得到相应的西他列汀中间体3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐。

通过采用水合肼与2-哌嗪酮进行反应，能够使反应具有高选择性，使与哌嗪酮中的羰基进行反应，减少了其它副产物的产生，且具有反应效率高和产物收率高的效果；且反应在醇溶剂中进行使具有易处理，且毒性小，有利于环保；形成哌嗪腙后，也能够更好的与三氟乙酸乙酯形成键合，由于水合肼先与哌嗪酮形成腙基，避免了水合肼的两端均与三氟乙酸乙酯反应而产生副产物，提高了产物的效率和收率，且避免副产物的产生也提高了产物的纯度含量要求；最后，也只需在醇溶剂中采用盐酸进行成环成盐反应，也更有利于操作，且得到的最终产物收率也相对较高，且纯度也较高的优点。同时，本发明的反应短线相对较短，更易于操作，且反应过程中基本采用醇溶剂为主，采用的溶剂相对单一，易于操作，也更有利于减少对环境的污染，实现绿色环保生产的要求。上述的西他列汀中间体式Ⅱ化合物3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑[4,3-a]吡嗪盐酸盐的结构式如下所示：