[发明专利]一种胡椒环衍生物的合成方法

说明书

本发明提供了一种胡椒环衍生物的合成方法，通过酰化反应、取代反应和与二卤代甲烷的反应制得了7‑溴苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯‑4‑酮类胡椒环衍生物。本发明方法具有收率高，纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的优点，具有良好的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体涉及一种胡椒环衍生物的合成方法。

背景技术

胡椒环化学名为1，3-苯并二氧唑，是合成农药增效剂胡椒基丁醚、药物黄连素的重要中间体，而且可以通过在其苯环和亚甲基上引入各种不同的基团，衍生出一系列的高附加值的精细化学品，广泛应用于香料、农药、医药等领域。

胡椒环结构单元与抗肿瘤活性密切相关，其衍生物对人类结肠癌细胞和有多重耐药性的鼻咽癌细胞均有很好的细胞毒活性，其体内药效也显示了极好的肿瘤抑制活性。7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮类物质属于胡椒环衍生物，是药物合成的关键中间体。然而，目前市售的7-溴苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮类物质价格高昂，如1-(7-溴苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮(CAS：1892297-18-6)市售价格达到了数百美金一克，且纯度只达到95％～98％，阻碍了其作为药物中间体的进一步应用。

因此，提供一种收率高，纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好，且具有工业化生产前景的-溴苯并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-酮类胡椒环衍生物的合成方法，具有重要意义。

发明内容

本发明提供了一种胡椒环衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(1)式I所示化合物在碱的作用下与溴素发生取代反应得到式II所示化合物；

(2)步骤(1)得到的式II所示化合物在无机碱的作用下与二卤代甲烷反应，得到式III所示胡椒环衍生物；

反应路线如下：

其中，R为C_1～5烷基，优选地，R为甲基。

进一步地，上骤(1)所述碱选自叔丁胺、二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉、三乙烯二胺或四甲基乙二胺；或，步骤(2)所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾，所述二卤代甲烷选自二氯甲烷、二溴甲烷或二碘甲烷。

进一步地，上述步骤(1)中式I所示化合物与溴素、碱的摩尔比为1:(1～2):(2～5)；反应条件为：在有机溶剂中，-10℃～-50℃反应1～3小时；优选地，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷。

更进一步地，上述步骤(1)还包括以下后处理步骤：升温至室温，过滤得滤饼，加入纯化剂A加热回流，降温到室温搅拌，过滤得滤饼，再次用纯化剂A洗涤，烘干；所述纯化剂A选自石油醚、正己烷、甲苯、二氯甲烷，优选为石油醚。

进一步地，上述步骤(2)中式II所示化合物与二卤代甲烷、无机碱的摩尔比为1:(1～2):(2～5)；反应条件为：在有机溶剂中，70℃～160℃反应4～5小时；优选地，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙腈。

进一步地，上述步骤(2)还包括如下后处理步骤：冷却至室温，调节pH至酸性，萃取，干燥，浓缩，加入纯化剂B加热回流，降温到室温搅拌，过滤得滤饼，烘干；所述纯化剂B选自正庚烷、正己烷、石油醚、甲苯、二氯甲烷，优选为正庚烷。

进一步地，上述式I所示化合物是由邻苯二酚在路易斯酸的作用下与酰化试剂反应得到的。