[发明专利]一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法

说明书

本发明涉及一种酶法合成(S)‑2‑氨基丁酰胺的方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的采用化学合成法存在的问题，提供一种酶法合成(S)‑2‑氨基丁酰胺的方法，该方法包括在氨基供体存在下，在催化量的脂肪酶作用下，将底物(S)‑2‑氨基丁酸甲酯进行催化氨解反应，得到相应的产物(S)‑2‑氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。本发明具有高度的立体选择性和专一性，形成S‑型的手性构型的产物，具有手性纯度高的效果，产物的ee值高的效果。

技术领域

本发明涉及一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，属于药物中间体合成技术领域。

背景技术

左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV，商品名为开浦兰)是比利时UCB公司研发的一种吡拉西坦类药物，化学名为(S)-а-乙基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。与传统的治疗癫痫的药物相比，LEV具有全新的作用机制，可作为添加剂治疗儿童各种癫痫病，尤其对于复杂局限性发作、肌阵挛发作等具有较好的治疗效果。与同类药物相比，LEV具有以下优点：(1)有效量和中毒量相差大，用药安全，且副作用小；(2)主要代谢途径不经过肝药酶系统，与其它抗癫痫药物无相互作用；(3)口服吸收迅速，绝对生物利用度接近100％，呈线性药代动力学。另一方面，癫痫病是一种长期性且难以治愈的疾病，对于一般患者而言，服用LEV进行治疗将是一笔不小的经济负担。因此，开发操作简单、成本低廉、环境友好的合成LEV的工艺路线，不仅可以满足广大癫痫病患者的迫切需求，同时也可以填补我国长期以来该类药物品种单一的现状，具有显著的社会和经济效益。

S-2-氨基丁酰胺是左乙拉西坦的关键手性中间体。目前，国内外已有报道化学合成S-2-氨基丁酰胺的工艺，例如以正丙醛为原料与碳酸氢铵和氰化钠反应生成L-2-氨基丁氰，在常压碱性条件下水解，得到2-氨基丁酰胺，最后拆分成盐得S-2-氨基丁酰胺盐酸盐。此方法反应条件苛刻，原料危险，对操作人员危害大，难以实现工业化的大生产。

又如现有的以2-溴丁酸为起始原料，先与氯化亚砜生成2-溴丁酰氯，与氨水反应得混旋的2-氨基丁酰胺，经L-酒石酸拆分，后成盐得到。但是2-溴丁酸原料成本较高，不利于环保方面的要求。

相比于化学催化合成来说，生物催化具有反应条件温和、立体选择性高和环境友好等优点。已成为最具发展前景的手性化合物制备方法。国内外已有酶法合成光学纯(S)-2-氨基丁酰胺的工艺报道。如利用腈水合酶立体选择性水合2-氨基丁腈，从而获得S-2-氨基丁酰胺，收率和光学纯度分别达到43％和89％，但是现有酶法的合成报道较少，且收率也较低。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，解决的问题是如何提供一种新的工艺，且产物收率较高。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种酶法合成(S)-2-氨基丁酰胺的方法，该方法包括以下步骤：

在氨基供体存在下，在催化量的脂肪酶作用下，将底物(S)-2-氨基丁酸甲酯进行催化氨解反应，得到相应的产物(S)-2-氨基丁酰胺；所述脂肪酶的基因序列如SEQ ID NO.1所示。