[发明专利]一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用

说明书

本发明属于精准医学技术领域，公开了一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用，所述治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物为阿帕替尼和奥拉帕利。本发明利用抗血管生成药物联合PARP抑制剂用于治疗TP53突变的晚期实体瘤，取得了神奇的疗效。抗血管生成药物联合PARP抑制剂已经在临床前研究里显示出一定的抗癌疗效。抗血管生成药物能够下调如BRCA、RAD51等同源重组修复相关基因，同时能够使细胞处于乏氧状态，能增强PARP抑制剂的治疗效果。

技术领域

本发明属于精准医学技术领域，尤其涉及一种治疗TP53突变的晚期难治性实体瘤的药物及应用。

背景技术

目前，最接近的现有技术：在人类肿瘤中，TP53突变是最为常见的抑癌基因突变，突变频率在10％到96％之间。TP53有害突变导致细胞周期阻滞和DNA损阿伤修复功能受损，导致靶基因的过表达及基因组不稳定，从而促进肿瘤的发生发展。然而，目前还没有有效的方法来治疗TP53突变的肿瘤。因此，迫切需要一种能够靶向TP53突变肿瘤的有效治疗策略，以改善该类患者的病情并延长生存期。血管生成促进癌细胞的生长和扩散，其在肿瘤形成和发展中发挥着重要的作用。而血管内皮生长因子(VEGF)激活血管内皮生长因子受体(VEGFR)是血管形成信号通路里的关键一步。通过阻断该通路来治疗肿瘤已经取得了一定的疗效，如帕唑帕尼治疗肾细胞癌、阿帕替尼治疗胃癌等都已经被批准上市。目前常用的抗血管生成药物包括帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐单抗等。因为缺少特异性的靶点，抗血管生成药物也只能短暂的延长患者的生存期。已有一些研究表明，TP53突变的患者应用抗VEGF/VEGFR抑制剂能获得更佳的治疗反应，TP53突变可能是其有效的治疗靶点。

PARP抑制剂如奥拉帕利已经批准用于治疗BRCA突变晚期卵巢癌和乳腺癌。PARPs是一类蛋白家族，它们能结合到损伤的DNA单链上，招募DNA修复蛋白来促进DNA单链的损伤修复，人类中常见的PARP家族蛋白为PARP1和PARP2。PARP抑制剂的作用机理主要是合成致死原理，通过抑制PARP的活性，使DNA单链的修复难以完成进而导致双链损伤，DNA双链损伤在人体主要通过同源重组机制来修复。在那些伴有BRCA1、BRCA2等突变的肿瘤中，这种同源重组修复机制是有缺陷的，所以当全部两条修复通路都无效时，细胞便会死亡。因为人体正常的细胞不会像肿瘤细胞那样频繁分裂，所以PARP抑制剂能对肿瘤细胞发挥更大的杀伤作用。目前常用的PARP抑制剂包括奥拉帕利(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)、iniparib、talazoparib、rucaparib、veliparib等。抗血管生成治疗联合PARP抑制剂已经在临床前研究里显示出一定的抗癌疗效。抗血管生成药物能够下调如BRCA、RAD51等同源重组修复相关基因，同时能够使细胞处于乏氧状态，这都能增强PARP抑制剂的治疗效果，单独使用PARP抑制剂疗效不佳，而抗血管生成药物能够增强PARP抑制剂的治疗效果。Joyce F Liu和它的同事研究发现抗血管生成药物西地尼布联合PARP抑制剂奥拉帕利在复发性卵巢癌中的抗癌效果远优于奥拉帕利单药治疗。在于患者都需要进行基因检测以检出TP53突变，目前基因检测技术还需要进一步规范化且该检测价格比较高；另外，靶向药物价格也比较高，随着靶向药逐渐纳入医保报销，这个问题应该能得到一定解决。

综上所述，现有技术存在的问题是：目前常用的抗血管生成药物包括帕唑帕尼、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、阿西替尼、贝伐单抗等，缺少特异性的靶点。

解决上述技术问题的难度：解决抗血管生成药物缺少特异性靶点的问题还需要更多细胞生物学实验和动物实验探索，这个可能还需要很长的时间，而且探索之后也不一定顺利，本发明可能要另辟蹊径。

解决上述技术问题的意义：本发明通过在使用抗血管生成药物的基础上联用PARP抑制剂使得TP53突变的实体瘤患者肿瘤显著缩小，这是一种新的思路。结果无疑对肿瘤患者的治疗很有意义，延长了肿瘤患者的生命。

发明内容