[发明专利]一种用于预测中国人群甲氨蝶呤治疗银屑病临床疗效的基因标志物及其应用

说明书

本发明提供一种用于预测中国人群甲氨蝶呤治疗银屑病临床疗效的基因标志物及其应用，涉及药物疗效预测技术领域。提出6号染色体HCG22基因5’端上游209kb的基因间区域的位点Rs4713429基因型作为预测甲氨蝶呤治疗银屑病的临床疗效的基因标志物，以及在制作试剂盒对甲氨蝶呤治疗银屑病的临床关系进行检测，为患者临床治疗是否采用甲氨蝶呤具有指导性作用。

技术领域

本发明涉及药物疗效预测技术领域，具体涉及一种用于预测中国人群甲氨蝶呤治疗银屑病临床疗效的基因标志物及其应用。

背景技术

甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是中重度银屑病治疗的首选一线系统药物。作为经典的免疫抑制剂，MTX通过抑制表皮细胞和各种免疫细胞在银屑病治疗中发挥抗增殖和免疫抑制作用。在发挥治疗效果的同时，该药具有给药便捷、用药成本低等突出特点。然而，针对MTX的临床药物研究及用药经验表明，仅约50％的银屑病患者在接受该药物治疗后病情可以得到有效控制，个体对药物疗效反应的差异较大，药物治疗有效率有待进一步提高。

药物基因组学是研究基因多态性与药物作用个体化差异间关系的学科，通过对基因多态性的分析，可以找到能够部分解释个体用药差异的遗传标记，从而用于预测药物反应，实现特定人群分层的个性化治疗。

作为银屑病治疗的首选常规系统药物，MTX用于银屑病的治疗已超过50年，然而，在相当数量患者治疗过程中都存在药物反应不足的问题。遗传因素是造成个体化差异的内在基础，从遗传学角度分析药物反应发生差异的原因是药物基因组学研究的主要内容。通过对基因多态性的分析，药物基因组学在基因与药物疗效不同的表型之间建立了直接联系。MTX主要通过抑制多聚谷氨酰通路、叶酸代谢、甲硫氨酸合成、嘌呤从头合成及腺苷合成通路来发挥其在银屑病治疗中的抗增殖及抗炎作用，目前已有研究证实多个参与编码MTX作用途径相关基因的遗传多态性会对该药的临床反应产生影响。

随着药物基因组学研究成果的不断涌现，遗传学在药物反应多样性中发挥的作用也逐渐被认可，遗传标记的搜寻范围变得更为广泛。相比于基于候选基因的研究策略，在全基因组范围内开展的药物基因组学研究可以为在药物反应差异与更多的遗传标记间建立有趣和新颖的关联。单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism,SNP)是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90％以上。全基因组关联分析(Genome-wideassociation study)利用基因组中数以百万计的SNPs作为分子遗传标记，通过比较病例与对照群体间遗传变异及其频率的差异来确定与疾病/性状相关的遗传标记，为揭示常见疾病高度多基因结构和复杂特征做出了重要贡献。GWAS不仅在复杂疾病中起重要作用，也是研究药物基因组学的重要工具之一，截止到2020年7月GWAScatalog上收录了与药物反应相关的遗传易感位点共354个，但尚未有利用GWAS进行针对中国人群设计的MTX治疗银屑病药物基因组学的相关研究。

发明内容

针对现有技术不足，本发明提供一种用于预测中国人群甲氨蝶呤治疗银屑病临床疗效的基因标志物及其应用，提供了新的预测MTX临床疗效的基因标志物，同时通过研究中国人群银屑病患者中6号染色体HCG22基因5’端上游209kb的基因间区域的位点Rs4713429的基因型来预测MTX的相关疗效，可以对临床医生进行指导来检测和分析中国人群中的部分患者采用MTX治疗，为提升MTX的临床疗效提供了基础。

本发明进一步的目的是提供用于预测甲氨蝶呤治疗中国人群银屑病临床疗效的检测试剂盒。本发明中通过研究6号染色体HCG22基因5’端上游209kb的基因间区域的位点Rs4713429的基因型与MTX治疗银屑病临床疗效的关系，如携带Rs4713429基因型与否的银屑病患者用MTX治疗是否具有治疗效果，用于预测MTX治疗银屑病的临床疗效的评估，有助于指导临床医生制定适合的MTX治疗干预方案。