[发明专利]ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用

说明书

本发明提供ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用，属于生物医药和分子生物学技术领域。本发明通过研究发现，非小细胞肺癌细胞中的ILT4是由EGFR‑AKT/‑ERK1/2信号通路激活诱导表达的。ILT4通过募集M2样TAMs和减弱T细胞功能来抑制抗肿瘤免疫，而ILT4阻断则逆转了肿瘤免疫抑制和发生发展。此外，ILT4阻断可增强PD‑L1抑制剂对EGFR野生型NSCLC的疗效，但对EGFR突变型NSCLC无影响。本发明确定了在EGFR激活的NSCLC中ILT4介导的肿瘤进展的新机制，并为这些患者提供了有前景的免疫治疗策略，因此具有良好的实际应用之价值。

技术领域

本发明属于生物医药和分子生物学技术领域，具体涉及ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用。

背景技术

本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

针对PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂(ICI)是近年来抗肿瘤治疗的里程碑。这些药物已经在多种实体瘤中取得了有希望的结果，并被确立为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的标准治疗方案。然而，ICI的疗效仍然有限，在表皮生长因子受体(EGFR)野生型NSCLC患者中有效率不超过20％。更糟糕的是，到目前为止，在EGFR驱动的非小细胞肺癌中ICI的临床试验基本上都是无效的，甚至疗效更差，使得患者根本无法从ICI治疗中获益。除了固有的低肿瘤突变负荷(TMB)和主要组织相容性复合体(MHC)的表达外，激活的EGFR信号可以利用多种策略来诱导免疫抑制性肿瘤微环境(TME)，包括抑制T细胞浸润和细胞杀伤功能，募集免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)，以及分泌抑制性细胞因子和代谢物，这是有效的抗肿瘤免疫和免疫治疗的主要障碍。因此，探索EGFR促进肿瘤免疫逃逸和发生发展新机制、逆转抑制性TME是提高EGFR活化的NSCLC患者ICI疗效的潜在策略。

免疫球蛋白样转录子(ILT)4是免疫球蛋白超家族的一种抑制性受体，主要表达于髓系细胞，包括树突状细胞、粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和血小板。这些细胞中的ILT4代表其免疫抑制表型，负性调节DC的抗原呈递、中性粒细胞的吞噬、巨噬细胞的成熟和血小板聚集。然而，发明人发现，ILT4在NSCLC细胞中表达的调控机制以及ILT4在抗肿瘤免疫和免疫治疗中的作用尚不清楚。

TME是癌症不可分割的一部分，它从根本上协调了肿瘤的发生、疾病的进展和治疗的耐药性。在TME的复杂细胞成分中，包括TAMs和失能T细胞在内的免疫细胞在ICI抵抗中起着核心作用。TAMs是TME中最丰富的免疫细胞。大量证据表明，TAMs在肿瘤发生时具有促肿瘤表型，其功能是通过诱导T细胞功能障碍、血管生成以及肿瘤细胞的侵袭和迁移来促进肿瘤的进展。在免疫学角度讲，这些促肿瘤的TAMs既可以直接抑制细胞杀伤功能T淋巴细胞(CTL)反应，也可以通过重塑免疫微环境来间接调节免疫抑制，最终削弱了ICI的有效性。除TAMs外，包括CD4⁺T辅助细胞和CD8⁺CTL在内的T细胞在抗肿瘤反应中占据最关键和最直接的位置。当CD4⁺T细胞通过产生干扰素-γ和白细胞介素-2杀死肿瘤细胞并招募肿瘤特异性CTL时，CTL直接通过释放细胞毒颗粒(穿孔素和颗粒酶)或间接通过分泌细胞因子(IFN-γ和肿瘤坏死因子)介导抗肿瘤活性。然而，TME中的T细胞通常由于耗竭或衰老而对肿瘤反应低下，这阻碍了有效的抗肿瘤免疫治疗。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的目的在于提供ILT4在EGFR活化非小细胞肺癌治疗中的应用。本发明通过研究发现，非小细胞肺癌细胞中的ILT4是由EGFR-AKT/-ERK1/2信号通路激活诱导表达的。ILT4通过募集M2样TAMs和减弱T细胞功能来抑制抗肿瘤免疫，而ILT4阻断则逆转了肿瘤免疫抑制和发生发展。此外，ILT4阻断可增强PD-L1抑制剂对EGFR野生型NSCLC的疗效，但对EGFR突变型NSCLC无影响。基于上述研究成果，从而完成本发明。