[发明专利]一种DLin-MC3-DMA中间体的合成方法

说明书

本发明提供一种DLin‑MC3‑DMA中间体的合成方法，所述DLin‑MC3‑DMA中间体为(6Z,9Z,28Z,31Z)‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯‑19醇，包括如下步骤：步骤S1,使(6Z,9Z)‑18‑溴代十八烷‑6,9‑二烯与硝基甲烷发生取代反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)‑19‑硝基‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯；步骤S2，使(6Z,9Z,28Z,31Z)‑19‑硝基‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯发生水解反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯‑19酮；步骤S3，使(6Z,9Z,28Z,31Z)‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯‑19酮与还原剂发生还原反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)‑三十七烷‑6,9,28,31‑四烯‑19醇，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或其混合物。根据本发明的合成方法，具有工艺条件简单、操作简便、路线短、重复性高、总收率较高、且利于工业化生产的特点。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种DLin-MC3-DMA中间体的合成方法，更具体地涉及一种(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19醇的合成方法。

背景技术

在RNA脂质体中，新型阳离子脂质DLin-MC3-DMA扮演重要角色。2018年全球首个用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变的siRNA脂质体产品Onpattro，就利用了DLin-MC3-DMA作为组装阳离子脂质体的材料。自此，Onpattro中运用的阳离子脂质材料DLin-MC3-DMA也开始备受关注。可电离的阳离子脂质体DLin-MC3-DMA是一种高效的siRNA运输载体,它能有效封装相应的siRNA并使其进入细胞质内，然后两者分离，siRNA发挥其功效。

制备DLin-MC3-DMA的关键中间体是(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19醇。关于(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19醇的合成路线，有如下记载：以(6Z,9Z)-18-溴代十八烷-6,9-二烯为原料，将其在无水无氧的条件下与镁屑反应，制备成格式试剂，再与甲酸乙酯反应得到中间体，再经水解合成。由于格式试剂需要在无水无氧的条件下制备，该路线所需的生产设备较为苛刻。并且在制备格式试剂时，常常由于自身欧联的副产物较多导致该反应重现性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种DLin-MC3-DMA中间体即(6Z，9Z，28Z，31Z)-三十七烷-6，9，28，31-四烯-19醇的合成方法，该方法具有操作简便、路线短、重复性高、总收率较高、且利于工业化生产的特点。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的DLin-MC3-DMA中间体的合成方法，所述DLin-MC3-DMA中间体为(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19醇，所述合成方法包括如下步骤：

步骤S1,使(6Z,9Z)-18-溴代十八烷-6,9-二烯与硝基甲烷发生取代反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)-19-硝基-三十七烷-6,9,28,31-四烯；

步骤S2，使(6Z,9Z,28Z,31Z)-19-硝基-三十七烷-6,9,28,31-四烯发生水解反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19酮；

步骤S3，使(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19酮与还原剂发生还原反应，得到(6Z,9Z,28Z,31Z)-三十七烷-6,9,28,31-四烯-19醇，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或其混合物。