[发明专利]一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法

说明书

本发明公开了一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法，所述巴洛沙韦酯晶型D为巴洛沙韦酯的无水无溶剂化物晶型，其在X射线粉末衍射下，在衍射角2θ为4.5°、8.8°、10.8°、13.2°、14.3°、14.8°和16.2°处具有特征衍射峰，测试误差为±0.2°。本发明的研究结果显示：所述巴洛沙韦酯晶型D的晶习为细长的针状结晶，溶剂容易通过真空干燥除去，干燥后即可得到纯度高达99.5％、杂质残留及溶剂限度均符合原料药质量标准且稳定性、分散性和流动性及可压性均非常好的晶体颗粒，非常适合用作片剂的生产原料；并且，本发明所述巴洛沙韦酯晶型D在模拟胃、肠液的pH环境中具有优于现有晶型的溶解度，非常有利于口服制剂的吸收利用。

技术领域

本发明是涉及一种巴洛沙韦酯晶型D及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

巴洛沙韦酯(Baloxavir Marboxil)是日本盐野义制药(Shionogi)公司研发的抗流感新药，其商品名为Xofluza。Xofluza是一款创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，也是世上少数可以抑制流感病毒增殖的口服新药，它能针对流感病毒复制的关键环节，抑制它从宿主细胞中获得宿主mRNA 5’端的CAP结构，从而抑制流感病毒自身mRNA的转录，该药于2018年2月获日本批准用于成人及儿科患者A型和B型流感的治疗，并于2018年10月获FDA批准上市用于治疗12岁及以上不超过48小时的无并发症的急性流感患者。

巴洛沙韦酯是前体药物，进入体内水解为活性物质巴洛沙韦，它们的化学结构式如下：

根据现有文献的报道，巴洛沙韦酯为多晶型化合物，如：专利WO2018030463中公开了巴洛沙韦酯的Form I、Form II和Form III三种晶型，其中的Form I晶型是在二甲亚砜与水的混合液中制备得到(详阅其中的实施例10)，其中的Form II晶型是先由乙腈(50mL)与水(5mL)的混合液溶清，然后补加95mL水析晶得到(详阅其中的实施例21)，其中的Form III晶型是先用40倍乙酸甲酯升温溶解，通过减压浓缩降温析晶得到(详阅其中的实施例22)；另外，专利CN201911140898.1中公布了巴洛沙韦酯的Form A和Form B晶型，其中的Form A晶型是先用良溶剂(如：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲酸丁酯、丙酮)在常温下溶解，然后在常温下滴加不良溶剂(如：乙醇、水、环己烷、异丙醚)析晶得到(详阅其中的实施例1-4)，其中的Form B晶型是先用乙腈溶解，然后放置在室温下使乙腈完全挥发获得；由以上现有研究成果可得知，巴洛沙韦酯的晶型对溶剂非常敏感。