[发明专利]一种右布洛芬的结晶工艺

说明书

本发明公开了一种右布洛芬的结晶工艺，包括以下步骤：步骤一，将右布洛芬粗品溶解于丙酮中，得丙酮溶液，过滤，滤液减压浓缩丙酮至干，得固体；步骤二，向固体中加入丙酮，加热溶解，降温，搅拌缓慢析出晶体；步骤三，观察到有晶体析出后，保持温度、转速不变，用微负压蒸出丙酮；步骤四，待物料全部转化为白色晶体后，开启真空继续蒸干丙酮，再将固体转入真空烘箱干燥，即得成品。本发明所制备的右布洛芬晶体，可以稳定的获得与原研产品一致的晶型，且颗粒度均匀，经粉碎后，可得到符合右布洛芬制剂要求的粒径；收率可高达93‑98％，ee％值≥99.0％，拆分剂S‑苯乙胺含量≤0.1％，质量稳定可靠。

技术领域

本发明涉及药物的提纯技术领域，具体涉及一种右布洛芬的结晶工艺。

背景技术

布洛芬(ibuprofen)，是一种非甾体消炎镇痛药物，具有比阿司匹林更强的解热、消炎和镇痛作用，副作用则比阿司匹林小得多，1966年在英国上市，1974年在美国上市。而在英国，1983年布洛芬成为第一个可以通过非处方药方式销售的非甾体抗炎药；第二年(1984年)，布洛芬在美国也成为非处方药。自上市以来，布洛芬发展迅速，现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药物之一，全球年产量超万吨。

实验证明，右旋布洛芬(dexibuprofen)是外消旋布洛芬中的活性成份,具有药理活性,显示治疗作用；而左旋布洛芬对映体为非活性成份,且在生物体内不易代谢，会残留累积从而增加人体的代谢负担，从而具有潜在的毒性作用，更有报道指出，左旋布洛芬对胎儿可能造成致畸效应，因此，使用右布洛芬代替布洛芬是非常必要的，而且需要尽量降低右布洛芬中的左旋布洛芬含量。

目前获得右旋布洛芬的最常用方法是对布洛芬进行化学拆分，1997年美国专利US5599969A报道了用S(-)-α-甲基苄胺拆分得到右布洛芬的方法，也有报道采用葡辛胺、葡甲胺等拆分剂的，但一次拆分所得的产品ee％值较低(US5599969A报道为89.3％)，且存在拆分剂的残留，无法达到成药的要求，需要进一步的结晶纯化。

右布洛芬药物一般采用片剂或颗粒剂等固体剂型，因此，右布洛芬的晶型对药品的生物利用度有很大的影响，开发能制备正确晶型的结晶工艺是非常重要的。而右布洛芬存在多种晶型，如果结晶工艺不能严格控制，极易形成混晶状态，影响药品的质量。且普通的右布洛芬晶体粉末存在水溶解度差、流动性差、压缩性差等性质，这些性质使得晶体产品的进一步处理非常麻烦。所以，一个合格的结晶工艺必须同时保证正确的晶型和合适的粒度。

对右布洛芬的结晶方法，目前已有较多的研究报道，针对右布洛芬脂溶性大、水溶性小、溶解度受温度影响较大的特点，开发了多种溶剂组合，例如：

US5599969A采用正庚烷结晶；

“右布洛芬的制备_肖方青，中国医药工业杂志，2000，31，486”采用乙醇重结晶；

“布洛芬结晶基础数据测定及溶析结晶新工艺分析研究_仲维正，硕士论文，天津大学，2005”采用乙醇/水结晶；

“布洛芬的拆分工艺改进_王洪林，荆楚理工学院学报，2010，25，9-11”采用乙醇/石油醚重结晶；

“右旋布洛芬的溶解度测定及结晶纯化工艺研究_王利娟，硕士论文，天津大学，2012”筛选了包括异丙醇、乙酸乙酯、正己烷等12种常用溶剂，优选正己烷进行重结晶。

“重结晶微粉化提高布洛芬溶出度，北京化工大学学报，2003年，30卷4期”使用了乙醇/水和丙酮/水混合溶剂进行布洛芬的重结晶，并且认为以乙醇为重结晶溶剂比用丙酮为重结晶溶剂得到的产品晶体生长完善、收率高。但其研究的是布洛芬的重结晶，并未研究右布洛芬的重结晶。