[发明专利]一种高生物利用度的蛇葡萄素口服制剂

说明书

本发明公开一种高生物利用度的蛇葡萄素口服制剂，属于药物剂型和制剂技术领域，涉及改善或提高蛇葡萄素口服吸收生物利用度的方法，其特征在于将蛇葡萄素与具有代谢酶抑制作用的辅料共同制成制剂，能有效改善或提高体内血浆中的蛇葡萄素浓度，从而提高蛇葡萄素的口服疗效。本发明的特点在于，将蛇葡萄素与具有代谢酶抑制作用的辅料共同制成制剂，达到增加蛇葡萄素口服吸收量的目的。

技术领域

本发明属于药物剂型和制剂技术领域，涉及改善或提高蛇葡萄素口服吸收生物利用度的方法，即将蛇葡萄素与具有代谢酶抑制作用的辅料共同制成制剂，能有效改善或提高体内血浆中蛇葡萄素浓度，从而提高蛇葡萄素的口服疗效。

背景技术

蛇葡萄素又名二氢杨梅素，该化合物首次由Kotake 和Kubota 于1940 从葡萄科蛇葡萄属植物福建茶即楝叶玉葡萄A.Meliaefolia 的叶中分离得到，命名为蛇葡萄素。蛇葡萄素被证明有抗肿瘤、抗氧化、降血脂、消炎、抑菌等多种功效。蛇葡萄素为双氢黄酮醇类化合物, 在A环C₂-C₃之间无饱和双键, 不能与相邻的氧原子(O₁)、羰基、苯环形成共轭, 分子势能较高, 处于较不稳定状态，不能耐受胃肠道菌群及酶的作用（罗曼，刘德育.高效液相色谱法测定小鼠血清中蛇葡萄素及药动学.中国医院药学杂志，2003，23(8):471-473）,且溶解度小吸收差，在肝脏中又易经首过作用而被肝药酶所代谢，体内半衰期较短，因此口服给药生物利用度低。这些都是影响其在临床上应用的障碍，目前还未见蛇葡萄素单体的相关产品应用于临床。

有文献报道(D.C. Kemp, P.W. Fan，et.al. Characterization of raloxifeneglucuronidation in vitro: contribution of intestinal metabolism topresystemic clearance, Drug Metab. Dispos. 30 (2002) 694–700.E.J. Jeong, H.Lin, et.al. Disposition mechanisms of raloxifene in the human intestinalCaco-2 model, J. Pharmacol. Exp. Ther. 310 (2004) 376–385.)，药物在人体内生物利用度低的原因一方面可能是由于药物的吸收差，但更重要的是药物在体内经过Ι相代谢后而降低了血药浓度。众所周知，肝药酶诱导剂（如苯巴比妥、苯妥英、利福平等）和肝药酶抑制剂（如西咪替丁、酮康唑等）均会对药物在体内代谢起到诱导或抑制作用，从而影响药物在体内的血药浓度。但通过加入该类药物与蛇葡萄素组成复方制剂，则不得不考虑这些药物所引起的配伍变化和毒副作用，将对产品开发带来困难和风险。而辅料为了达到赋形或改善药物理化性质的目的，是制剂组成中不可缺少的组成部分，且在化学和药理活性方面通常属于惰性。

肝脏中的Ι相代谢是由CYP450酶所主导的，而且CYP450酶同时在肠道中有表达，特别是CYP3A4亚酶。CYP450酶可被一些化学药物所诱导或抑制，也可被一些辅料所调控。而辅料对药物代谢的抑制作用因药物自身的理化特性不同而不同，还与这些辅料的用量及理化性质有关。也就是说不同药物体内代谢过程受辅料的影响是不同的，没有统一的规律性。到目前为止，关于辅料对蛇葡萄素体内代谢的影响及影响机制均未见相关报道，辅料对蛇葡萄素口服生物利用度的影响也未得到进一步研究和验证。

本发明设计人在研究中发现蛇葡萄素在体内代谢主要是受CYP3A4, CYP1A2 和CYP2E1三种亚酶所主导，且代谢速度极快，原型药在10min左右即出现大幅度下降，Km 和Vmax分别为737.7μM 和158.7μM/min/mg protein。

本发明设计人意外的发现有些用于增加药物溶解度的辅料同时也具有抑制蛇葡萄素代谢的作用。将蛇葡萄素与这些辅料混合制成口服制剂时，不仅可以促进蛇葡萄素的溶解，增加吸收，而且可减少蛇葡萄素在体内的代谢量，有效地提高口服给药后体内蛇葡萄素的血药浓度，从而改善或提高蛇葡萄素的疗效。