[发明专利]7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种7‑氟异喹啉‑1‑羧酸的合成方法，该方法以5‑氟‑2‑甲基苯甲酸为原料，通过与N,N‑碳酰二咪唑缩合得到5‑氟‑2‑甲基苯甲酰胺，再和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到（E）‑N‑（（二甲氨基）亚甲基）‑5‑氟‑2‑甲基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾中环化得到7‑氟异喹啉‑1‑醇，再与三溴氧磷反应生成1‑溴7‑氟异喹啉，再在一氧化碳条件下得到7‑氟异喹啉‑1‑羧酸甲酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7‑氟异喹啉‑1‑羧酸。该方法合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作简单安全，不使用剧毒试剂，后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法。

背景技术

7-氟异喹啉-1-羧酸作为关揵的医药中间体，由于其结构的独特性质，在药物设计中有着广泛的应用。例如与吡咯烷结合生成一系列抑制由丙型肝炎病毒（HCV）编码的NS5A蛋白的化合物，相比于原有的HCV药物，这一系列化合物能有效降低副作用，增加抑制活性。因此这类异喹啉酰胺类衍生物具有很好的治疗潜力，其中7-氟异喹啉-1-羧酸在增强抑制活性方面起到很大作用（WO2010138488A1）。Nakayama A 等人开发了一种新型的极迟抗原-4（Vla-4）选择性抑制剂，Vla-4选择性抑制剂在炎症和自身免疫性疾病方面有着显著疗效。其中7-氟异喹啉-1-羧酸是Vla-4选择性抑制剂的关键骨架，通过酰胺化作用与母核进行连接，在增强生物利用度，改善药效方面有着显著作用（EP1346982A1）。因为7-氟异喹啉-1-羧酸在药物设计中有着重要作用，因此其合成路线非常重要，已经成为有机化学界和医学界研究的前沿热点。

7-氟异喹啉-1-羧酸的合成，目前有的方法是7-氟-1-溴异喹啉与三甲基腈硅烷反应生成7-氟-1-氰基异喹啉再水解后生成7-氟异喹啉-1-羧酸，然而该方法使用的原料7-氟-1-溴异喹啉是一个非商业化的试剂，价格较为昂贵且不易得，同时反应中所用到的三甲基腈硅烷有剧毒，不安全。另一种合成方法是7-氟-1-氯异喹啉与2-（三丁基锡烷基）呋喃反应生成7-氟-1-呋喃异喹啉，再与高碘酸钠反应生成7-氟异喹啉-1-羧酸，该方法使用的原料7-氟-1-氟异喹啉是一个非商业化的试剂，价格较为昂贵且不易得，同时反应中所用到四氯化碳有毒，二氯化钯价格昂贵，氟化铯易燃烧等。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，包括以下步骤：

第一步：5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成

以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料与N,N-碳酰二咪唑发生缩合反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺；

第二步：（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成

5-氟-2-甲基苯甲酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应，得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；

第三步：7-氟异喹啉-1-醇的合成

（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在叔丁醇钾中发生环化反应，得到7-氟异喹啉-1-醇；

第四步：1-溴7-氟异喹啉的合成