[发明专利]绞股蓝总苷中达玛烷型三萜皂苷类化合物制备抑制PCSK9发挥降脂作用的药物中的应用

说明书

本发明涉及天然药物化学技术领域，具体涉及从湖南产地和广西产地绞股蓝中分离得到的达玛烷型三萜皂苷类化合物，达玛烷型三萜皂苷类化合物制备抑制PCSK9发挥降脂作用的药物中的应用。本发明的湖南产地和广西产地绞股蓝中部分单体化合物对肝细胞分泌PCSK9具有不同程度的抑制活性，从而达到单独降脂或协同他汀类药物增强其降脂效果的目的。

技术领域

本发明涉及天然药物化学技术领域，具体涉及从湖南产地和广西产地绞股蓝中分离得到的达玛烷型三萜皂苷类化合物及其在制备抑制PCSK9发挥降脂作用的药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化(AS(arteriosclerosis))和心血管疾病(CVD(cardiovasculardisease))在全球范围都有极高的发病率和致死率，都是我国死亡的主要病因。高胆固醇血症是动脉粥样硬化和心脏病的主要危险因素，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)已被确定为是一种独立且最有效的可改变心血管疾病发展的危险因素。

在过去20年中，他汀的使用已经成功地降低了心血管事件发生的风险。他汀类药物是一种3-羟基-3- 甲基-戊二酰辅酶(HMGCR)(机体内胆固醇合成的限速酶)抑制剂，能够有效降低血液中LDL-C的含量，但他汀类药物仍然存在一些不足的地方，例如部分患者出现横纹肌溶解等不良反应，且大剂量他汀类药物使用时在抑制胆固醇合成的同时，升高了血浆前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9,proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)水平，这大大削弱了他汀类药物的降脂活性，这种对PCSK9的增强作用存在剂量依赖关系。

PCSK9是前蛋白转化酶家族(PC)蛋白酶K亚家族成员，命名为前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)，主要在人肝脏细胞、小肠、肾等组织中表达。PCSK9是一种脂质代谢调节蛋白，通过结合肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)，促进LDL-R的降解，减弱肝细胞对LDL-C的清除能力从而调节肝脏脂质代谢，升高血浆LDL-C水平。PCSK9被发现为除ApoB、LDL-R外第三个基因突变引起家族性高胆固醇血症的致病基因。目前临床上已经注册上市的针对PCSK9发挥降脂作用的药物只有单克隆抗体，但单克隆抗体具有价格昂贵、患者依从性差等缺点，并且其在三期临床实验中出现不良反应甚至严重不良反应的情况。因此，安全、有效、价格可接受的PCSK9抑制剂成为现阶段降脂治疗研究的热点。

绞股蓝[Gynostemma pentaphyllum(Thunb.)Makino]为葫芦科(Cucurbitaceae)绞股蓝属(Gynostemma)多年生攀援草本植物，主要分布于中国、日本、朝鲜、印度和东南亚地带，在我国主产于陕西南部和长江以南广大地区，是除五加科以外罕见的含有人参皂苷的植物，被誉为“南方人参”。药理学研究表明，绞股蓝能有效地改善糖脂代谢，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗疲劳、保肝等广泛的药理作用，可用于糖尿病、肥胖症、血脂异常等多种代谢疾病的预防和治疗。截止目前已从绞股蓝中分离鉴定了大量并具有显著生物活性的化合物，如三萜皂苷、黄酮以及多糖等多种类型化合物。前期研究发现，绞股蓝总皂苷提取物可通过抑制PCSK9发挥降脂活性(吴柳松,钱民章.绞股蓝总苷对PCSK9基因表达及辛伐他汀降血脂作用的影响,中国病理生理杂志,2017)。然而，不同产地的绞股蓝之间化学成分存在显著差异，且绞股蓝抑制PCSK9的具体活性成分并不明确。我们通过对湖南产地和广西产地绞股蓝化学成分和药理活性进行系统研究，以明确其降低PCSK9的活性物质，进一步发掘其药用价值。

发明内容

为了解决治疗高血脂症的一线药物——他汀类药物存在的升高PCSK9导致降脂活性降低问题，本发明提供了一种降低肝细胞分泌PCSK9的天然药物的应用。

为了实现上述目的，本发明公开了绞股蓝的新用途，具体为湖南产地和广西产地绞股蓝中单体化合物降低肝细胞分泌PCSK9活性的应用。

结构式1-13任一所述化合物在制备降低肝细胞分泌PCSK9降脂药物中的应用