[发明专利]一种硼替佐米脂质体制剂

说明书

本发明公开了一种颗粒直径小于300nm的硼替佐米脂质体，该脂质体具有较高的脂质体包封率。以及由该脂质体和水性聚合物组成的硼替佐米脂质体制剂，该硼替佐米脂质体制剂可用于治疗癌症。

技术领域

本发明涉及医药领域，公开了一种颗粒直径小于300nm的硼替佐米脂质体，以及硼替佐米脂质体、水性聚合物组成的硼替佐米脂质体制剂。

背景技术

硼替佐米(Bortezomib，BTZ)作为一种强效且特异性的蛋白酶体抑制剂，通过硼酸基团与蛋白酶体活性中心的苏氨酸残基结合从而抑制肿瘤细胞的蛋白酶体，达到治疗的目的。近年来硼替佐米在多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗中得到充分认可。然而，由于硼替佐米具有非特异性地结合蛋白，在肝脏中快速被清除且组织渗透能力、聚集能力差等特点，对于实体肿瘤的抑制作用有限，且可能造成严重的毒副反应，从而明显限制了其在临床上的广泛应用。

目前，硼替佐米的临床剂型为注射剂，最早是由美国Millenniumpharmaceuticals公司研发，商品名为“万坷(Velcade)。本品制剂在国内现己有上市品种，上市规格分别为1mg和3.5mg，但该制剂复溶速度慢，澄明度不好，并且随着放置时间的延长，其杂质也会不断增加，这给用药带来了安全隐患。另外，硼替佐米的水溶性很差，且对氧敏感，易被氧化，是制剂制备过程中的重、难点。因此，解决硼替佐米主药难溶以及不稳定的问题对于提高硼替佐米最终注射剂的质量具有重要的实际意义。

脂质体是一种排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层囊泡，有类似生物膜的双分子层结构，主要成分为磷脂，其双分子层结构使其能成为亲脂性和亲水性药物载体。脂质体作为药物载体用于肿瘤治疗，具有靶向性、淋巴定向性等特点，因其可以增加药物疗效，降低毒副作用，而越来越受到关注。

传统脂质体对亲脂性药物包封率较低，是限制脂质体应用的主要因素之一。而且，普通脂质体存在的融合聚集磷脂成分，会与血液中高密度脂蛋白的载脂蛋白发生互换，激活补体系统而引起脂质体的分解和包封药物的渗漏。此外，脂质体进入血液循环后，被血浆蛋白迅速粘附，进而被单核巨噬细胞系统(MPS)识别并快速清除，使得脂质体在血液循环中的滞留时间降低，从而使药物不能有效到达靶部位而发挥作用。

因此，减少药物被MPS识别并吞噬，延长其体内循环时间，成为脂质体研究探索的方向之一。有必要对普通脂质体进行修饰和改造，以克服其存在的短效性缺点。长循环脂质体(long circulating liposome)又称为长效脂质体，是将普通脂质体经过表面修饰，起到定位、缓释、保护作用的一类脂质体。目前长循环脂质体的修饰物有：神经节苷脂GMl、聚乙二醇(PEG)及其类脂衍生物等。其中PEG及其类脂衍生物是一类目前常用的长循环材料，被PEG修饰后的脂质体表面可形成保护层，能降低MPS对脂质体的识别，提高了药物的生物利用度和治疗效果，同时可降低对正常组织与器官的损害。

因此本发明设计将硼替佐米包封于长效脂质体载体中。更具体而言，为解决将硼替佐米有效装载并使它以稳定的被包封形式滞留在脂质体中存在的困难，本发明涉及制备可改善硼替佐米在脂质体内的装载和滞留组分的脂质体，以使硼替佐米被有效装载并稳定包封，进而获得更好的药物治疗效果。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供包含稳定包封于脂质体中的硼替佐米制剂。另一目标为提供具有以硼酸酯的稳定形式存在的脂质体混悬液。

在一个方面，本发明提供具有被包封的硼替佐米脂质体。在这部分，将描述脂质体的组成和制备方法。

设计了适用于硼替佐米装载方法，以提供其中硼替佐米以硼酸酯的形式包封于脂质体中的脂质体制剂。硼替佐米在外部水性介质中，可自由渗透穿过脂质双分子层。与脂质体内部的多元醇类发生反应生成硼酸酯，从引起更多硼替佐米从外部介质渗透通过脂质双层，硼酸酯基本不能跨过脂质双分子层，从而逐渐在脂质体中积聚。