[发明专利]在水相中催化不对称Aldol反应合成β-羟基羰基化合物的方法

说明书

本发明公开了一种在水相中催化不对称Aldol反应合成β‑羟基羰基化合物的方法，其是在水相中，以全‑(6‑氨基)‑环糊精作为催化剂，在15℃～30℃下催化等摩尔量的酮与醛进行不对称Aldol反应，以高收率和高对映体过量值生成β‑羟基羰基化合物；本发明所述的全‑(6‑氨基)‑环糊精分别含有6、7和8个氨基葡萄糖单元，其空腔尺寸由小到大，可以容纳不同尺寸大小的底物；6‑位氨基一方面可通过共价作用活化底物，另一方面可作为氢键供体与底物形成氢键从而固定底物位置；该方法具有反应条件温和、收率高、对映选择性高、底物范围广等特点，在药物分子及其中间体的生产中具有较大的应用潜能。

技术领域

本发明属于医药中间体的制备领域，具体涉及一种全-(6-氨基)-环糊精在水相中高效催化不对称Aldol反应合成β-羟基羰基化合物的方法。

背景技术

超分子化学是一门新兴的交叉学科，主要涵盖化学、材料学、药学及生物学等研究领域，其中超分子催化作为超分子化学的重要组成部分，是指经历识别、组装后对底物进行化学转化的一个过程，是一种模拟天然酶的催化方式。

环糊精(cyclodextrins，CDs)是直链淀粉在芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列天然环状低聚糖，研究较多且具有实际意义的是含有6-8个葡萄糖的α-、β-和γ-环糊精。环糊精官能团的差异性分布致使环糊精出现外部亲水内部疏水的结构特性。环糊精及其衍生物可用于催化水相反应，避免使用有毒和昂贵的试剂。毋庸置疑环糊精的优点很明显(来源经济、无毒、反应条件温和)，是一种具有很大发展潜力的催化剂。

然而，在已报道的环糊精及其衍生物作为催化剂催化的化学反应中，研究较多的是环糊精在水相中对反应速率及其化学选择性和区域选择性的调控，而对其催化立体选择性反应的报道则十分少见。Pitchumani小组利用6-位全氨基化的β-环糊精进行了几种不对称催化反应研究([1]P.Suresh,K.Pitchumani,Tetrahedron Asym.2008,19,2037–2044.；[2]K.Kanagaraj,P.Suresh,K.Pitchumani,Org.Lett.2010,12,4070–4073.[3]K.Kanagaraj,K.Pitchumani,J.Org.Chem.2013,78,744–751.)，包括Michael反应、Henry反应和二氢喹诺酮及4H-苯并吡喃的不对称合成，可获得较好的对映选择性结果。但这些反应的底物范围较小，且反应类型比较单一。全-(6-氨基)-环糊精在水相中催化不对称Aldol反应的例子尚未见报道。另外，全-(6-氨基)-α-环糊精和全-(6-氨基)-γ-环糊精也未被开发成手性催化剂，与全-(6-氨基)-β-环糊精相比，它们具有不同的结构和性质，特别是空腔大小和水溶性有显著不同，因而很可能适合于不同的底物范围甚至不同反应类型。

羟醛缩合反应(Aldol反应)是一类重要的有机反应，是指具有α-氢的醛或酮，在酸或碱催化下，与另一分子醛或酮发生亲核加成反应生成β-羟基醛或β-羟基酮，在实际生产中应用广泛。但该反应常在有机试剂中进行，不可避免的对环境造成了一定的污染，与当今绿色化学的理念相悖。

水相Aldol反应之前已经有一些文献进行报道([1]Córdova A，Notz W，Barbas CF III.Chem.Commun.，2002，3024-3025；[2]Mase N，Nakai Y，Ohara N，etal.J.Am.Chem.Soc.，2006，128:734-735；[3]Mase N,Noshiro N，Mokuya A,etal.Adv.Synth Catal.2009，351:2791-2796；[4]Chen X H，Luo S W，Tang Z，etal.Chem.Eur.J.，2007，13:689-701.)。在这些报道中，除了底物范围较小以外，往往不是单一的水作为溶剂，而需要添加二甲基亚砜(DMSO)或四氢呋喃(THF)等有机溶剂形成混合溶剂，或是需要添加等催化量的添加剂三氟乙酸、亦或是需要添加表面活性剂十八烷酸等。仅用水或水的缓冲溶作为溶剂，全-(6-氨基)-环糊精做催化剂催化不对称Aldol反应还未有过报道。

发明内容