[发明专利]一种重酒石酸间羟胺注射液的组成及制备方法

说明书

本发明公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的组成及制备方法，处方由重酒石酸间羟胺、氯化钠、L‑肌肽和注射用水组成，其中L‑肌肽用量为2‑8 mg/ml。本发明公开的重酒石酸间羟胺注射液组成简单，质量稳定，制备工艺简便高效，无需特殊设备和惰性气体的填充，经终端灭菌（F0≥12）后制得成品杂质水平低，安全性良好。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种重酒石酸间羟胺注射液及其制备方法。

背景技术

重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）化学名称为(-)-α(1-氨乙基)-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐，是一种肾上腺素能药和多巴胺类药。

化学结构式：

分子式：C₉H₁₃NO₂·C₄H₆O₆

分子量：317.29

重酒石酸间羟胺注射液最早于日本上市，临床上主要用于防治血管内阻滞麻醉时发生的急性低血压；用作因出血、药物过敏、手术并发症及脑外伤或脑肿瘤合并休克而发生的低血压的辅助性对症治疗；也可用于治疗心源性休克或败血症所致的低血压。其主要作用于α受体，直接兴奋α受体，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似，较去甲肾上腺素作用为弱但较持久，能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加，临床上作为去甲肾上腺素的代用品，用于各种休克早期。

原料重酒石酸间羟胺对氧极不稳定，在制备过程中极易受到氧化破坏，操作中灌充惰性气体可轻微地降低氧化破坏的程度，但实际上在操作过程中不可能完全去除，必然有一小部份氧气剩留在安瓿内，称为残氧量。残氧量决定了产品的质量，对灌装设备人员和技术要求高，如残氧量高，产品极易氧化，其活性成分部分或者全部丧失，影响患者治疗。

中国专利CN107157925A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液及其制备方法，其中，处方组成为重酒石酸间羟胺、氯化钠、亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、硫辛酸和水，该处方组成复杂，含有亚硫酸氢钠、依地酸钙钠、硫辛酸三种成分作为抗氧作用，各物料间的相互作用及降解产物的毒性，在注射剂给药途径下安全风险极高。

中国专利CN106389312A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的药物组合物，由重酒石酸间羟胺、氯化钠、焦亚硫酸钠、依地酸盐和水组成，该处方同样由多种抗氧剂组成，降解杂质的安全风险较高。此外，处方的灭菌工艺为100-105℃30min，或110-115℃15min，此类工艺的无菌保障水平极低，临床给药的无菌安全风险较高。

中国专利CN103371969A公开了一种重酒石酸间羟胺注射液的配方成分及其制剂工艺，所述重酒石酸间羟胺注射液的成分为：每10000mL注射液内含，重酒石酸间羟胺189g，焦亚硫酸钠16g～24g，氯化钠68g～102g注射用水加至10000ml，灭菌条件为100℃30分钟或121℃灭菌10～20分钟。虽然该处方中焦亚硫酸钠能起到抗氧化作用，但抗氧化作用较弱，且不稳定，易降解，在降解过程中产生的降解杂质的安全性方面存在一定的隐患。此外，试制过程中需要在配液和灌封工序中持续通入惰性气体，对试制设备和操作人员均有较高要求。

因此，需要寻找一种抗氧剂辅料，与重酒石酸间羟胺相容性良好，在制剂生产和贮藏环境中能保护重酒石酸间羟胺的稳定性，并且安全性优于其他同类抗氧剂。

发明内容

本发明的主要目的在于克服重酒石酸间羟胺注射液现有技术方案的不足，提供一种抗氧化效果良好，且安全性良好的抗氧剂。本发明还提供该注射液的处方和具体工艺制备方法，该工艺简单高效，易于规模化生产。

本发明的目的是通过以下方式实现的：