[发明专利]一种新型多肽胍基化剂的制备及其应用

说明书

本发明公开了一种用于多肽类药物合成的多肽胍基化剂的制备及其应用，属于多肽胍基化剂领域。将1,3‑二(叔丁氧基羰基)胍与对甲苯磺酰氯在有机碱存在下，反应得到1,3‑二‑Boc‑2‑(对甲苯磺酰)胍；该胍基化基与伯胺在有机碱存在下，反应得到N‑取代氨基双BOC胍类化合物；同时还发展了一锅法反应体系。本发明路线中多肽胍基化剂制备，避免了超低温反应以及腐蚀性强的三氟甲磺酰氯或三氟甲磺酸酐的使用，有效替代了现有缩合剂。

技术领域

本发明属于氨基酸多肽技术领域，具体涉及一种用于多肽类药物合成的多肽胍基化剂的制备及其应用。

背景技术

在生命体中，鸟嘌呤及精氨酸中的胍基官能团具有分子识别的特性，在DNA碱基配对及一些酶的活性中心起重要的作用，因而胍基化合物成为生命科学的研究重点之一。很多胍基化合物具有药理活性及分子识别的特性，因此合成该类化合物显得非常重要。

其两种主要胍基化剂结构分别为：

与RNH₂反应时，反应方程式分别如下：

然而，这两种胍基化剂存在成本高，效率低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种廉价高效多肽胍基化剂的制备方法，其结构如下：

本发明中还提供了上述高效多肽胍基化剂的合成，其制备路线如下：(以对甲苯磺酰基取代为例)

包括如下操作：将1,3-二(叔丁氧基羰基)胍与对甲苯磺酰氯/甲基磺酰氯在有机碱存在下，有机溶剂中反应得到1,3-二-Boc-2-(对甲苯磺酰/甲基磺酰)胍。

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚等常见有机溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺等。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应在0-30℃反应，优选室温条件下。

进一步地，在上述技术方案中，所述1,3-二(叔丁氧基羰基)胍、有机碱与对甲苯磺酰氯/甲基磺酰氯摩尔比为1：1-1.5：1-1.2。

采用该中间体与RNH₂反应如下：

在上述反应中，由于Ts-和Ms-是很好的离去基团，其中磺酰基是很强的吸电子基团，伯胺相当于亲核试剂。

本发明还对上述分步法进行了改进，采用一步法直接制备，包括如下操作：将1,3-二(叔丁氧基羰基)胍、伯胺和有机溶剂混合，在碱存在下，滴加对甲苯磺酰氯与有机溶剂溶液反应，得到N-取代氨基双BOC胍类化合物。

进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚等常见有机溶剂。

进一步地，在上述技术方案中，碱选自氢化钠、甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂。

进一步地，在上述技术方案中，所述反应在-10℃至0℃反应，优选0℃条件下。

进一步地，在上述技术方案中，所述1,3-二(叔丁氧基羰基)胍、碱与对甲苯磺酰氯/甲基磺酰氯摩尔比为1：1-1.5：1-1.2。

发明有益效果