[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法，其化学命名为1‑[四氢‑4‑羟基‑5‑(羟甲基)呋喃‑2‑基]‑N,N‑二甲基‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑甲酰胺。本发明的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物对MCF‑7、SK‑BR‑3、HCT 116、U‑118 MG、U‑87 MG、MDA‑MB‑468具有优秀的抗肿瘤体内外活性，在制备抗肿瘤药物的上具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种苯并咪唑衍生物BI305及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，近20年来，我国肿瘤死亡率上升了29.42％。在35至59岁的中壮年人群中，肿瘤已列居各类死因之首。有数据显示：我国肿瘤发病率约为200/10万人，每年新发病例约220万人以上，在治患者约600万人以上。肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和化学治疗。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。近些年来，苯并咪唑类化合物因具有优良的生物活性，备受人们的广泛关注，成为生物学界和化学界学者们研究的热点。其适应症包括：消化道溃疡、寄生虫感染、细菌感染、病毒感染、肿瘤等，尤其表现出具有选择性抑制胶质母细胞瘤和其他肿瘤的功效。发明人发现，1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺有一定抗肿瘤活性，发明人提出与1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物相关的发明。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种苯并咪唑衍生物BI305，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其对MCF-7、SK-BR-3、HCT116、U-118MG、U-87MG、MDA-MB-468六株肿瘤细胞增殖具有抑制活性。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供了一种苯并咪唑衍生物BI305，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-N,N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，其结构式如下所示：

本发明进一步提出了上述新型苯并咪唑衍生物BI305的制备方法，包括如下步骤：

S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1～3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO3溶液、浓H2SO4洗涤，Na2SO4干燥，并真空浓缩；乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et2O/PE洗涤，得到化合物(1)，即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf和化合物(1)；油浴搅拌3～6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物(2)，即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；

S3：向二甲胺与THF的溶液中加入Me3Al的THF溶液，然后加入化合物(2)；溶液油浴搅拌过夜，滤液真空浓缩，将残留物过硅胶柱纯化，得到化合物(3)，即[5-[4-(二甲基氨基甲酰)-1H-1,3-苯并二唑-1-基]-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；