[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI277及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种苯并咪唑衍生物BI277，其化学命名为1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺，及该化合物的药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI277的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1~3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜，用水淬火并用DCM萃取，依次用饱和NaHCO₃溶液、浓H₂SO₄洗涤，Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用1:1的乙醚、石油醚洗涤，得到化合物（1），即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S2：将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，反应温度60~100℃，反应时间10~60分钟；加入TMSOTf 和化合物（1），油浴搅拌3~6小时，真空浓缩，加水淬火，溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物（2），即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；

S3：将化合物（2）和NH₃-甲醇溶液油浴搅拌过夜，真空浓缩；采用快速制备高效液相色谱法在以下条件下纯化粗产物，得到化合物（3），即1-[四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基]-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的体积用量比为5～100 mL：100～500 mL：0.5~5 mL：5～50 mL；d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为0.5~5g：10~100 mL。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物（1）的用量比为3~9 g：100~350 mL：3~20g：3~20g：2~30g；制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：25 min内，含 0.5%HCOOH的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%HCOOH的水：CH₃CN=2:1 。

5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，油浴反应温度为60~95℃，化合物（2）和NH₃-甲醇溶液的用量比为1~5g：30~100 mL，制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为：30min内，含0.5%氨水的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%氨水的水：CH₃CN=4:1。

6.一种药物组合物，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

7.权利要求1所述的化合物，或者权利要求6所述的药物组合物在制备药剂中的用途。

8.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI277或者该化合物的药学上可接受的盐在制备抗肿瘤剂中的应用。

9.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI277或者该化合物的药学上可接受的盐与一种或多种抗癌药剂结合在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。