[发明专利]一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法

说明书

本发明公开一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，该方法是以碳酸钠等碱作为催化剂，芳基烯烃作为烷基化试剂，醇作为质子化试剂提供质子，直接选择性烷基化未被保护吲哚β位，一步生成β‑烷基吲哚化合物。具体制备步骤为取吲哚衍生物、芳基烯烃、醇类溶剂和碱加入到反应器中，加热，反应通过TLC薄层色谱检测反应是否完全，待反应结束后，通过柱层析即得吲哚β位烷基化产物。本发明有益效果在于，利用商品可得碱为催化剂，非保护吲哚为底物，芳基烯烃为烷基化试剂，需要氮气保护，一步生成β‑烷基吲哚类化合物，为合成具有生物活性的β‑烷基吲哚衍生物提供了一个实用的方法，该方法操作简单、经济高效、产率高，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法。

背景技术

吲哚化合物是一类具有重要生物活性的化合物，广泛存在于药物、功能分子和生物体内，该类化合物的β位选择性烷基化一直受化学家的广泛关注。已有的合成方法通常使用贵金属钌、铑或铜等过渡金属催化剂，这些方法反应条件不够温和，总产率较低，后期纯化时对于金属催化剂的去除一直是个难题。

近年来，非过渡金属参与的吲哚β位选择性烷基化反应已成为研究重点。例如中国药科大学天然药物国家重点实验室冯杰等报道（J. Org. Chem. 2020, 85, 6206−6215.）含硫化合物参与的吲哚β位选择性烷基化反应，该反应虽然没有过渡金属参与，但反应需要对吲哚NH官能团提前进行保护，以高毒性的四溴化碳为反应溶剂，大大限制其在工业上的应用。因此我们发展以廉价易得的烯烃为烷基化试剂，未被保护的吲哚为底物，温和条件下一步反应直接对吲哚β位进行烷基化，所用烯烃、吲哚以及溶剂均安全、无污染。研制出一种反应底物便宜范围广、操作简单、产率高、经济高效有利于工业化生产与应用前景广阔的技术方案。

发明内容

本发明目的是提供一种新的方法对吲哚的β位进行烷基化反应，该方法无过渡金属参与，解决了化合物后期提纯过渡金属不易去除的问题。另一方面，本发明所使用的吲哚底物为未被保护的吲哚化合物，减少了反应步骤。

基于上述目的，本发明采用了如下技术方案：一种无过渡金属参与的吲哚β位烷基化方法，其特征在于，取吲哚衍生物、芳基烯烃、醇类溶剂和碱加入到反应器中，加热，通过TLC薄层色谱检测反应是否完全，待反应结束后，通过柱层析获得吲哚β位烷基化产物；

反应过程如下式（1）所示：

所述的吲哚衍生物、芳基烯烃结构式如式（1）中1和2所示；所述的吲哚β位烷基化产物如式（1）中3所示。

式1-3中，R选自-H、-CH₃、-OCH₃、-CN、-CF₃、-Cl、-F、-COOMe、-COOEt、-OBn；R可以在芳环上任一位置；R₁可以是H；Ar选自Ph、2-MeO-Ph、2-F-Ph、2-Me-Ph、3-F-Ph、3-Cl-Ph、4-CF₃-Ph、4-Cl-Ph、4-Me-Ph、4-MeO-Ph；R₂选自-H、-CH₃、-nBu、-Ph；R₃选自是-H、-CH₃、-nBu、Ph。

进一步改进在于，所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾或氢氧化钠。

进一步改进在于，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,1,1-三氟甲醇、1,1,1,2,2,2-六氟乙醇或正丁醇。

进一步改进在于，所述的吲哚衍生物、芳基烯烃、碱的摩尔比为1：1～2.0：0.1～0.8。

进一步改进在于，反应温度为50-120℃，反应时间10-48小时，反应结束后用柱层析分离法对产物进行提纯。