[发明专利]一种异喹啉类化合物的晶型及其制备方法

说明书

本发明公开了罗沙司他的晶型及其制备方法、其药物组合物以及上述晶型在制备治疗慢性肾性贫血等疾病药物制剂中的用途。本发明提供的晶型有良好的稳定性和成药性，且制备工艺稳定，操作简单。罗沙司他的结构如下：

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种罗沙司他的晶型及制备方法和应用。

背景技术

罗沙司他，英文名：Roxadustat，商品名：爱瑞卓，化学名：[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基-异喹啉-3-羰基)-氨基]-乙酸，结构式如式(1)所示：

罗沙司他是由FibroGen公司和阿斯利康合作开发的全球首个口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，本药物首先在中国展开临床研究，并于2018年12月在中国率先上市，用于慢性肾脏病(CKD)透析患者贫血的治疗，包括血液透析和腹膜透析患者，2019年8月在中国开展了第二个临床适应症的研究，即非透析的慢性肾性(NDD-CKD)贫血。罗沙司他存在多种晶型。CN109369525A公开了罗沙司他12种晶型，分别是晶型ARE-A、晶型ARE-B、晶型ARE-C、晶型ARE-D、晶型ARE-E、晶型ARE-F、晶型ARE-G、晶型ARE-H、晶型ARE-I、晶型ARE-J、晶型ARE-K和晶型ARE-L；专利WO2013013069公开了罗沙司他7种晶型，分别是FormⅠ、FormⅡ、FormⅢ、FormⅣ、FormⅤ、FormⅥ和FormⅦ。以上这些晶型大多为溶剂化晶型和亚稳态晶型，不适合作为药物晶型开发及工业化生产。专利CN109369524A公开了罗沙司他的4种晶型，分别是Form A、Form B、Form C和Form D，其中Form A是一种纯的晶型，Form B是一种水合物晶型，能够自发的转化为Form A，Form C是含有六氟丙-2-醇的溶剂化物，Form D是含有DMSO和水分子的溶剂化物。其中Form A为最稳定的晶型，较适合作为药物晶型开发。但Form A作为药用晶型存在某些弊端，如：制备纯的Form A十分困难，专利CN109369524A提供了三种制备Form A的方法，采用挥发结晶法与浆化转晶法制备Form A的周期较长，工业化生产耗能高；采用反应结晶法工艺控制方面十分困难，在加入乙酸环节，加入速度快会出现油析，因此，本领域需要制备一种稳定性高、生产周期短适用于工业化生产的罗沙司他的新晶型。

发明内容

本发明涉及三种罗沙司他的晶型，即晶型A、晶型B和晶型C。

一方面，本发明的目的在于提供一种罗沙司他晶型A，该晶型A的X射线衍射图谱在2θ为8.3±0.2°处具有衍射峰；或者在9.5±0.2°处具有衍射峰；或者在10.3±0.2°处具有衍射峰；或者在15.8±0.2°处具有衍射峰；或者在21.0±0.2°处具有衍射峰；或者在22.1±0.2°处具有衍射峰；或者在25.0±0.2°处具有衍射峰；或者在26.9±0.2°处有衍射峰；优选包含上述衍射峰中的任意2-5处，或者3-5处，或者3-6处，或者3-8处，更优选包含其中任意4处、6处或8处。

在本发明优选地实施方式中，该晶型A的X-射线粉末衍射图谱至少包含位于2θ为8.3±0.2°、9.5±0.2°和10.3±0.2°中的一处或多处衍射峰；优选包含其中2处，更优选包含3处；任选的，进一步，还可以包含2θ°为15.8±0.2°、21.0±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°、26.9±0.2°中的至少一处，优选包含其中2处、3处、4处或5处；例如8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、15.8±0.2°和21.0±0.2°处的衍射峰；8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.3±0.2°、22.1±0.2°、25.0±0.2°和26.9±0.2°处的衍射峰。