[发明专利]一种包载sigma-1受体的外泌体在制备抗抑郁药物中的应用

说明书

本发明涉及生物医药，具体为一种包载sigma‑1受体的外泌体在制备抗抑郁药物中的应用，包载sigma‑1受体的外泌体可以从抑郁症条件下的外周血中提取，也可以通过工程化外泌体合成制备获得。应用包载sigma‑1受体的外泌体，具有良好的抗抑郁作用，在医药领域特别是抗抑郁药物制备中具有广阔的研究和应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药，具体涉及包载sigma-1受体的外泌体的制备方法，以及包载sigma-1受体的外泌体在制备抗抑郁药物中的应用。

背景技术

作为一种最为常见的精神类疾病，抑郁症严重危害人类健康，也造成了巨大的经济、社会负担。其核心症状表现为情绪低落、快感缺乏、易激惹、注意力下降及食欲不正常和睡眠障碍等。抑郁症具有高致残率甚至致死率，是美国首位、欧洲第三位的致残因素；全世界每年有1000万到2000万人有自杀企图，其中大约70%患有抑郁症。

以氟西汀、氟伏沙明等为代表的单胺类递质（如5-HT、NA、DA）再摄取抑制剂是临床常用抗抑郁药物。然而临床实践中发现，此类抗抑郁症药物常会引起恶心、头痛、性功能障碍、体重异常等副作用。并且只有30%-50%的病人对首次服用的抗抑郁药物起效；即使抗抑郁药物能达到临床治疗效果，也需要较长时间（一般为数周甚至更久）。因此，寻找高效、安全、低成本的治疗靶点成为抗抑郁药物研发的新方向。

Sigma-1受体是由223个氨基酸组成的多肽，在哺乳动物中具有超过90%的氨基酸同源性，被认为是一种具有伴侣活性的受体蛋白。正常情况下，sigma-1受体主要位于内质网-线粒体接触面，并且因为与Bip蛋白相结合而不表现出活性。当受到激动剂或者其他因素刺激后，sigma-1受体可以和Bip蛋白相分离，进而从内质网-线粒体接触面脱落变为游离的sigma-1受体，即激活状态。游离的sigma-1受体可以分布到细胞质、细胞核周围、细胞膜等区域，结合多种胞浆蛋白、膜蛋白、离子通道等，发挥生物学活性（Schmidt HR et al.Trends Pharmacol Sci. 2019, 40(9):636-654.）。近来研究表明sigma-1受体可能是抗抑郁治疗的新靶点。研究证实敲除sigma-1受体后，小鼠表现出抑郁样症状（ValentinaSabino et al. Behav Brain Res. 2009, 198(2):472-476）；采用激动剂等化合物，或者腺相关病毒过表达等方式激活sigma-1受体后能改善小鼠抑郁样症状，表现出较好的抗抑郁作用（Wang Y et al. CNS Neurosci Ther. 2016, 22(5):368-377; Wang Y et al.Glia. 2020, 68(11):2415-2426.）。但是，目前sigma-1受体激动剂的抗抑郁起效时间仍然较长，治疗效果有待改善；采用外源性输送sigma-1受体多肽的方式则面临着难以通过血脑屏障、容易被机体降解以及产生免疫反应等缺点；而采用病毒等方式过表达sigma-1受体也受限于血脑屏障、免疫反应、起效时间等问题，均不能很好的发挥sigma-1受体的功能。

外泌体是由多种类型细胞分泌的直径约为30-160 nm的胞外囊泡，含有核酸、蛋白质和脂质等具有生物学活性的物质，可以传递细胞间的信号，调节细胞功能；外泌体是一种天然的药物载体，可以有效的装载“货物”转运至目的细胞中。而且外泌体具有较高的生物稳定性和免疫相容性，因此，相较于传统的递送载体，采用外泌体装载多肽更具有优势。然而能否以外泌体的形式装载sigma-1受体从而发挥其活性、产生抗抑郁作用，目前未见报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了制备包载sigma-1受体的外泌体的方法，以及包载sigma-1受体的外泌体在抗抑郁药物制备中的应用。

在第一方面，提供了制备包载sigma-1受体的外泌体的方法。包载sigma-1受体的外泌体可以从外周血中分离制备获得，也可以通过工程化外泌体合成制备获得。

进一步地，所述外周血指来自抑郁症模型小鼠的血浆或血清，其中的外泌体是经商品化外泌体提取试剂盒提取后取得。