[发明专利]一种来那度胺药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法。所述来那度胺固体分散体包括2％‑40％来那度胺和60％‑98％水溶性载体，所述水溶性载体为聚维酮。本发明提供的来那度胺药物组合物，其载药量大，制成的固体制剂生物利用度高，溶解性好，质量稳定可控；其制备方法工艺简单、重现性好、可操作性强、适宜大规模生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种来那度胺药物组合物及其制备方法。

背景技术

来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。临床上主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)、白血病和套细胞淋巴瘤等的治疗，于2005年获得FDA批准上市。来那度胺是一种具有抗血管增生和抗肿瘤性质的新一代免疫调节剂，具有双重的作用机制。

来那度胺(Lenalidomide)，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2，6-二酮，结构式如下式I所示，分子式C₁₃H₁₃N₃O₃，其分子量为259.2606，可溶于DMSO(100mg/ml)。

根据来那度胺胶囊“日本病院薬剤師会のIF記載要領”IF文件得知，来那度胺为黄白色或浅黄色粉末，极难溶于水、乙醇(95)或2-丙醇，不溶于乙腈或甲醇。室温条件下在pH1.2溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液及水中饱和溶解度分别为18mg/ml、0.51mg/ml、0.44mg/ml、0.3mg/ml。因来那度胺的难溶性，会影响其口服固体制剂的溶出度，进而直接影响药物的生物利用度，因此为了提高生物利用度，减少不良反应，来那度胺新剂型的研究应运而生。

固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统，可以增加难溶性药物的溶出度、提高生物利用度等。所以我们考虑通过提高固体分散体的载药量来提高来那度胺的生物利用度。但是现在市面上通常来那度胺固体分散体的载药量上限是20％，载药量越高，越容易出现晶型“粗化”现象，影响药物的溶出，故需要选择合适的载体，使制备得到的高载药量(20-40％)的固体分散体的溶解性和稳定性好。

公开号CN101537184A的专利提供了一种水难溶性药物的药物组合物及其制备方法，说明书中的实施例6公开了一种以来那度胺为活性成分的胶囊或片剂，具体制备方法：将来那度胺、聚维酮和尤特奇树脂溶于乙醇后喷在乳糖颗粒/小丸表面，然后混合硬脂酸镁等其他辅料填充胶囊或压制成片，但是该技术方案存在以下缺陷：(1)以聚维酮和尤特奇树脂混合物作为载体，释放药物缓慢，不能在短时间内达到需要的血药浓度；(2)来那度胺分子结构中具有氨基，乳糖类的辅料可能会发生“美拉德反应”，使得固体口服制剂杂质增长以及易发生外观颜色的改变；(3)该技术方案中的工艺复杂，制备过程中可能出现晶型变化或因制粒过程重现性差，对药物溶出度产生较大的影响。

公开号CN103705485A的专利提供了一种用于治疗骨髓增生异常综合征的组合物及其制备方法，包括来那度胺、载体、增溶剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和粘合剂，其中，来那度胺在固体分散体中的重量比为3-17％，制备固体分散体是采用研磨法。但是该技术方案存在以下缺陷：(1)该处方以泊洛沙姆作为载体，当提高来那度胺在固体分散体中的用量占比时，特别是用量占比为20-40％时，其能否析出晶体是不确定的；(2)该技术方案中聚维酮仅作为增溶剂或粘合剂使用。

综上所述，选择何种适宜的载体，不仅可以满足高载药量固体分散体良好的溶解性和质量稳定性，同时还可以保证制得的来那度胺固体制剂生物利用度高于参比制剂，且可以快速释药，是本领域技术人员尚未解决的技术难题。

发明内容