[发明专利]一种苯并咪唑衍生物BI345及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种苯并咪唑衍生物BI345，其化学命名为(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮，及该化合物的药学上可接受的盐。

2.权利要求1所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：向5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇与甲醇混合溶液中添加AcCl，室温搅拌1~3小时后，添加吡啶，真空浓缩，缓慢滴加d 4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯，搅拌过夜；用水淬火并用DCM萃取，用饱和NaHCO₃溶液、浓H₂SO₄洗涤，Na₂SO₄干燥，并真空浓缩；乙醚过滤，添加乙酸，通盐酸气，搅拌过滤收集，用Et₂O/PE洗涤，得到化合物（1），即[5-氯-3-[(4-甲基苯基)羰基]恶唑烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S2： 将1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA混合搅拌，加入TMSOTf 和化合物（1）；油浴搅拌3~6小时，真空浓缩，加水淬火；溶液用乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，真空浓缩；残渣过柱洗脱，收集的组分合并，真空浓缩；用制备色谱对纯化，得到化合物（2），即甲基1-{4-[(4-甲基苯基)羰基}-5-{[(4-甲基苯基)羰基]甲基}恶唑-2-基-1H-1,3-苯二唑-4-羧酸酯；

S3：向加有哌啶与THF溶液的圆底烧瓶中，加入Me₃Al和 THF溶解的化合物（2）；溶液油浴搅拌过夜，并真空浓缩，得到化合物（3），即[3-[(4-甲基苯基)羰基]-5-[4-[(哌啶-1-基)羰基]-1H-1,3-苯并二唑-1-基]氧代烷-2-基]甲基4-甲基苯甲酸甲酯；

S4：将化合物（3）、THF、甲醇和甲醇钠混合搅拌3~6小时；盐酸调pH值至中性；真空浓缩，采用快速制备高效液相色谱法纯化粗产物，得到化合物（4），即(1-(四氢-4-羟基-5-(羟甲基)呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-基)(哌啶-1-基)甲酮。

3.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，步骤S1中，5-(羟甲基)恶戊烷-2,4-二醇、甲醇、AcCl、吡啶的用量比为5～100 mL：100～500 mL：0.5~5mL：5～50 mL；d-4-二甲基氨基吡啶和4-甲基苯甲酰氯的用量比为0.5~5g：10~100 mL。

4.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，步骤S2中，1H-1,3-苯二唑-4-羧酸甲酯、ACN、BSA、TMSOTf和化合物（1）的用量比为3~9 g：100~350 mL：3~20g：3~20g：2~30g；制备色谱对粗品进行纯化的流动相梯度洗脱条件为： 25 min内，流动相由含0.5%HCOOH的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%HCOOH的水：CH₃CN=2:1。

5.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，步骤S3中，反应温度从0~95℃，哌啶、THF、Me₃Al和化合物（2）的用量比为1~5g：30~100 mL：3~20 mL：1~5g。

6.根据权利要求2所述的苯并咪唑衍生物BI345的制备方法，其特征在于，步骤S4中，化合物（3）、THF 、甲醇、甲醇钠的用量比为：1~5g：50~100 mL：0.5~3g；制备色谱进行纯化的流动相梯度洗脱条件为： 30 min内，流动相由含0.5% HCOOH 的水：CH₃CN=1:0增加至含0.5%HCOOH 的水：CH₃CN=2:1。

7.一种药物组合物，包括上述权利要求1中所述的化合物和药学上可接受的载体。

8.权利要求1所述的化合物，或者权利要求7所述的药物组合物在制备药剂中的用途。