[发明专利]一种治疗头颈部肿瘤的增效组合药物

说明书

本发明属医药、生物技术领域，涉及治疗头颈部肿瘤的增效药物，具体涉及自噬抑制剂与尼拉帕尼药物组合物及其在制备头颈部肿瘤增效药物中的用途。所述组合物，尼拉帕尼诱导DNA单链断裂抑制头颈部肿瘤细胞增殖及诱导肿瘤细胞自噬,抑制细胞自噬损伤肿瘤细胞同源重组修复(HR)对DNA双链断裂修补能力，显著増强尼拉帕尼对肿瘤细胞的杀伤效果。本发明的组合药物，能减少尼拉帕尼治疗用量，逆转肿瘤细胞耐药性，降低对人体的毒副作用。

技术领域

本发明属于医药、生物技术领域，涉及治疗头颈部肿瘤的增效药物，具体涉及自噬抑制剂与尼拉帕尼药物组合物及其在制备头颈部肿瘤增效药物中的用途。

背景技术

现有技术公开了聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)超家族拥有17位成员，是一种关键的DNA修复酶，具有DNA损伤应答、调控细胞凋亡、维持基因组稳定等作用；其中，DNA损伤修复依赖的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2。研究显示，在细胞DNA损伤时，PARP通过与DNA单链损伤位点结合并激活PARP催化活性，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)与PARP活性位点结合，募集其它DNA修复蛋白共同修复DNA损伤。近年来，以DNA损伤修复为靶点研发的PARP抑制剂成为抗癌领域的一个热点(Hottiger MO,Hassa PO,Luscher B,Schuler H,Koch-Nolte F(2010)Toward a unified nomenclature formammalian ADPribosyltransferases.Trends Biochem Sci 35(4):208–219.)。

有研究公开了PARP抑制剂通过竞争性结合PARP催化位点影响PARP功能而阻碍DNA损伤修复，使DNA单链断裂转为双链断裂，最终致肿瘤细胞死亡。现已获FDA批准的3种PARP抑制剂中，尼拉帕尼(Niraparib)捕获PARP能力明显优于奥拉帕尼(Olaparib)和鲁卡帕尼(Rucaparib)。

细胞自噬(autophagy)又称II型程序性细胞死亡(type IIprogrammed celldeath)，是真核生物应激反应时体内常见的“自我降解”(cellular degradation)的现象，将细胞自身受损或多余的细胞器和蛋白包裹，形成囊泡在溶酶体中降解，借以实现细胞代谢需求及某些细胞器的更新，维持细胞内环境的稳定。细胞自噬在多种人类疾病中起着重要的作用，包括衰老，自身免疫性疾病和神经退行性病变等，尤其与肿瘤的发生发展密切相关。因此干预细胞自噬有望成为一种新的抗癌手段。

有研究表明，细胞自噬的缺失导致自噬底物P62蛋白积累，P62蛋白直接与DNA损伤反应(DDR)相关蛋白结合，抑制DNA修复蛋白募集；同时，自噬的缺失会增加蛋白酶体活性，增强检查点激酶1(Chk1)降解，进而阻碍细胞同源重组修复(HR)，DNA双链断裂无法修复，促进肿瘤细胞死亡，因此，探究联合自噬抑制剂增加PARP抑制剂临床抗癌疗效并减弱PARP抑制剂毒性的可行性对肿瘤治疗具有重要意义。

据统计，头颈部肿瘤以上呼吸道和上消化道上皮层最为常见，其中，喉癌发生率占头颈部肿瘤第三位；全球每年约50万例头颈部肿瘤被确诊，相关死亡人数多达40万。我国头颈部肿瘤发生率远高于其他国家，约占实体肿瘤的10％。(Lewis-Jones H，Colley S，Gibson D，et al.Imaging inhead and neck cancer：United KingdomNationalMultidisciplinaryGuidelines.J Laryngol Otol.2016；130(S2)：S28-S31)。相关研究表明，吸烟、酗酒及人乳头状瘤病毒感染是其主要致病风险因素，其中，超过90％的头颈部肿瘤为鳞状细胞癌(Head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)，50％以上患者在初诊时已为局部晚期或转移性HNSCC，其中，约50％患者在2年内复发，一线治疗失败后，患者中位生存期大于6个月，5年生存率小于5％。目前治疗方法包括手术、放化疗等对HSCCN患者生存率无显著提高。