[发明专利]一种靶向核壳结构载药纳米颗粒及其制备方法

说明书

本发明涉及纳米生物医药技术领域，提供了一种靶向核壳结构载药纳米颗粒及其制备方法。本发明提供的靶向核壳结构载药纳米颗粒包括载药内核和包覆在所述载药内核表面的载药壳层，所述载药内核包括发光载药核心、修饰在所述发光载药核心表面的细胞穿膜肽以及吸附在所述细胞穿膜肽表面的基因药物，载药壳层包括磷酸钙层、掺杂在磷酸钙层中的化疗药物和修饰在磷酸钙层表面的核酸适配体。本发明提供的靶向核壳结构载药纳米颗粒能够靶向肿瘤组织，有效提高纳米药物在肿瘤组织的富集与滞留，并能够利用在肿瘤组织弱酸性微环境中的响应性可控释放化疗药物和基因药物，且细胞毒性小，安全性高。本发明提供的制备方法反应温和、操作简单，重复性好。

技术领域

本发明涉及纳米生物医药技术领域，尤其涉及一种靶向核壳结构载药纳米颗粒及其制备方法。

背景技术

癌症严重威胁着人类健康，目前临床治疗癌症的方法主要包括手术切除及术后辅以放化疗等多种方法协同治疗，协同治疗策略为克服单一疗法的缺陷提供了有效的解决途径。同时，光疗、基因治疗、免疫治疗等新兴疗法的出现为协同疗法提供了更多可能。为减少化疗药物的毒副作用、实现化疗药物靶向输送、定点可控释放，科学家们已把研究重点聚焦在靶向智能响应型纳米药物载体上，并取得了显著进展。肿瘤组织与正常组织相比，具有明显不同的生理微环境，比如正常组织表现为中性，而肿瘤区域呈弱酸性环境。利用这一显著差别目前已设计合成了多种酸性可降解纳米载体，以便在肿瘤组织精准释放抗肿瘤药物。

自从发现RNA干扰(RNAi)现象以来，小干扰RNA(siRNA)因为具有靶向沉默特定基因表达的特点，已在生物学和医学研究中得到了广泛研究。人们认为基于siRNA的治疗是治疗多种遗传疾病的有效方法。由于siRNA分子易受体内核酸酶降解，因此单独使用siRNA分子诱导基因沉默的效果很差。另外，siRNA分子带负电荷且尺寸较大，几乎无法穿透细胞膜进入细胞质。因此，在利用siRNA沉默基因治疗疾病的研究中面临的主要挑战是细胞质内siRNA的安全递送。为促进siRNA在体内的安全有效递送，科学家们已经做出了巨大的努力发展各种递送载体，主要包括病毒载体、脂质体、聚合物胶束和无机纳米颗粒等。这些纳米载体仍然具有一定的局限性，比如病毒载体存在可能诱导免疫反应和基因突的风险；脂质体、聚合物胶束虽然能通过静电相互作用有效地递送siRNA分子，但表面的正电荷通常会增强对细胞膜的损伤，因此这些阳离子递送载体往往会引发严重的细胞毒性问题；无机纳米载体因为长期毒性和药物代谢特性不充分的原因在临床应用也受到了限制。因此，迫切需要寻找新的方案安全高效递送siRNA分子。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种靶向核壳结构载药纳米颗粒及其制备方法。本发明提供的靶向核壳结构载药纳米颗粒能够靶向肿瘤组织，有效提高纳米药物在肿瘤组织的富集与滞留，并能够利用在肿瘤组织弱酸性微环境中的响应性可控释放化疗药物和基因药物，且细胞毒性小，安全性高。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种靶向核壳结构载药纳米颗粒，包括载药内核和包覆在载药内核表面的载药壳层；

所述载药内核包括发光载药核心、修饰在所述发光载药核心表面的细胞穿膜肽以及吸附在所述细胞穿膜肽表面的基因药物；所述发光载药核心的组成成分包括化疗药物、发光共轭聚合物和聚苯乙烯-马来酸酐共聚物；所述细胞穿膜肽为阳离子型细胞穿膜肽；

所述载药壳层包括磷酸钙层、掺杂在磷酸钙层中的化疗药物和修饰在磷酸钙层表面的核酸适配体。

优选的，所述发光载药核心中，化疗药物、发光共轭聚合物和聚苯乙烯-马来酸酐共聚物的质量比为(10～40):(25～50):(5～20)。

优选的，所述发光载药核心的粒径为10～100nm；所述载药内核的粒径为30～200nm；所述靶向核壳结构载药纳米颗粒的粒径为40～300nm。