[发明专利]一种抗生素改进型的盐酸头孢甲肟合成工艺

权利要求书

1.一种抗生素改进型的盐酸头孢甲肟合成工艺，其特征在于：包括如下步骤：

步骤一：1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑的制备

摩尔比4-甲基硫代半卡巴胼:n-丁基亚硝酸酯＝1:1.07

在500mL三颈瓶中加入4-甲基硫代半卡巴肼15.0g(0.4mol)，10mLDMF，150mL乙腈搅拌使其溶解，冷却至5℃，再缓慢加入16g(0.16mol)TEA，外浴用冰盐浴冷却，滴加完毕后，搅拌30min，然后缓慢滴加n-J基亚硝酸酯15.5g(0.15mol)，控制温度不超过60℃，滴加完毕后，升温至65℃保温反应1h，降温至20℃以下，搅拌下滴加预冷水75mL(5℃)，控制温度不超过18℃，滴加完毕后用10％的盐酸结晶，结晶温度控制13-20℃，PH约到5.2左右出现结晶，养晶30min，继续滴加盐酸，PH终点控制在3.2-3.5，结晶完毕，养晶1h，过滤，用乙醇3×60mL洗涤，压干，真空干燥(40℃，12h)，得白色固体10.2g，收率63％，mp:122～123℃；

步骤二：2-(2-氨基-4-嚦唑基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸乙酯的制备

摩尔比:乙酰乙酸乙酯:Br₂:亚硝酸异丙酯:硫脲:硫酸二甲酯＝1:1:1.05:1:1

在装有搅拌装置、温度计、滴液漏斗的反应瓶中加入15.0g(0.115mol)乙酰乙酸乙酯、30mL乙醇和四氢呋喃混合溶剂(体积比为4:1).在冰盐溶液冷却下0～2℃滴加18.4g Br₂(0.115mol)及20mL溶剂，搅拌，通氮气以带走生成的溴化氢气体，尾气用10％Na0H吸收，加完后，继续搅拌，直至体系无色，停止通氮气，在5℃以下，把亚硝酸异丙酯10.75g(0.121mol)缓慢滴加到反应瓶中，控制温度10～12℃加完后，于10～12℃搅拌反应24h，通氮气1h，以除去未反应的肟化剂，于13℃以下分批加入8.74g(0.115mol)硫脲，加完后自然升至室温，搅拌12h，在所得的溶液中.加入相转移催化剂溴化四丁基铵0.05g，碳酸钠3.0g，开动搅拌器在室温下滴加14.49g(0.115mol)硫酸二甲酯和5m的混合溶剂，加完后继续搅拌2h，冷却至0～5℃，继续搅拌5h充分结晶，得到固体产物氨噻肟酸乙酸乙酯19.2g，产率73％，mp159.6～160.9℃(文献mp160～161℃)；

步骤三：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸的制备取7.0g氨噻肟酸乙酯与20mL乙醇及5mL 2mol/L的Na0H溶液混合，在45℃的水浴中加热搅拌45min，再置于冰水浴中，用醋酸调节pH至6，析出沉淀，真空抽滤，先用乙醇与水(体积比为1:1)混合液洗涤，再用乙醚洗涤，干燥后得到白色粉末氨噻肟酸5.76g.收率92.5％，mp130～131℃；

步骤四：2-(2-氨基-4-噻唑基)-2(Z)-甲氧亚胺基乙酸苯-2-并噻唑硫酯的制备

摩尔比氨噻肟酸:2，2-二硫-二苯并噻唑:N-甲基吗啡啉:DCC＝1:1.2:1.2:1.3

在250mL三颈瓶中加入乙腈120mL，DCC 20.09g(0.098mol)，2，2-二硫-二苯并噻唑30.0g(0.09mo1)，N-甲基吗啡啉9.0g(0.09mol)，室温搅拌30min，加入氨噻肟酸15.0g(0.075mo1)，充分搅拌反应4h，冷却至5℃，再缓慢加入乙酸乙酯60ml，继续降温至0℃，静止过夜，过滤，用丙酮2×60mL洗涤，压干，真空干燥(40℃，12h)，得白色至类黄色固体粉末11.8g，收率69％，mp:128～129℃，(文献mp128～130℃)；

步骤五：7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-硫甲基)头孢烷酸盐酸盐(7-ACA-MMT·HC1)的制备

摩尔比7-ACA:MMT＝1:1.15

在搪瓷反应罐中加入7-ACA 100Kg，MMT 45.8Kg，乙腈733L充分搅拌使其溶解，冷却至5℃，再缓慢加入BF₃/乙腈183L，外浴用冰盐浴冷却，控制温度不超过20℃，滴加完毕后，搅拌30min，升温至50℃保温反应3h，降温至20℃以下，搅拌下缓慢滴加预冷(5℃)水:浓盐酸＝214L:30.4L混合液，控制温度不超过18℃，析出晶体，慢搅养晶60min，继续滴加盐酸，结晶完毕，养晶1h，过滤，用丙酮2×220L洗涤，压干，真空干燥(40℃，12h)，得白色固体126.7Kg，收率95％，mp:224～225℃，(文献mp224～226℃)；

步骤六：盐酸头孢甲肟的制备

摩尔比:7-ACA-MNT·HC1:AE-活性酯＝1:1.2

向反应罐中加入800L二氯甲烷，依次加入7-ACA-MMT·HC1 100Kg、4-甲基吡啶1.0L和异丙醇650L，冷却至-8℃，再缓慢滴加TEA 50L，控制温度不超过-5℃，外浴用冰盐浴冷却，大约5min加毕，溶解反应30后加入115.5Kg AE-活性酯，维持反应液温度-10～-5℃反应4h.滴加预冷水600L，剧烈搅拌，静置分层，有机层用600L水提取，合并水层，分别加入连二亚硫酸钠(保险粉)1.0Kg.针用活性碳6.0Kg、EDTANa₂ 1.0Kg，搅拌脱色10min，过滤，用水100L洗涤滤饼，洗液并入水层，用6M的盐酸调PH至2.0，养晶1h，滤出晶体，用水洗涤滤饼、少量丙酮洗涤、压干，真空干燥(45℃，12h)，得白色固体135.5Kg，收率93％。