[发明专利]一种制备（2S,4S）-4-环己基-L-脯氨酸的方法

说明书

本发明提供了一种通过在(2S,4S)‑4‑环己基‑L‑脯氨酸水溶液加入盐析剂析出(2S,4S)‑4‑环己基‑L‑脯氨酸固体的方法，从而显著提高(2S,4S)‑4‑环己基‑L‑脯氨酸的结晶收率。

技术领域

本发明涉及一种制备(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，属于化学制药领域。

技术背景

福辛普利钠是美国Bristol-Myers Squibb公司研制的一种含磷的第三代血管紧张素转换抑制剂的代表药物，具有肝、肾双通道代偿性排泄的优点，很少在体内蓄积，不良反应较少。福辛普利为前体药，对ACE直接抑制作用较弱，但口服后缓慢且不完全吸收，并迅速转变为活性更强的二酸代谢产物福辛普利拉。

福辛普利钠的化学名为(4S)-4-环己基-1-[[(R)-[(1S)-2-甲基-1-(1-氧代丙氧基)丙氧基](4-苯丁基)氧磷基]乙酰]-L-脯氨酸钠盐，其结构式为：

目前，报道福辛普利钠的合成方法有很多，而(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(I)，是合成福辛普利钠的关键中间体。主要由反-4-苯基-L-脯氨酸(I)在盐酸水溶液中氢化得(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(Ⅱ)氢化液，对(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸氢化液进行调碱、析晶处理得到(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸晶体，整体收率偏低。

例如，中国专利CN101462996报道了一种制备(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(Ⅱ)的方法，反-4-苯基-L-脯氨酸(I)在盐酸溶液中使用铑碳氢化，氢化液经过氢氧化钠中和，得到(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(Ⅱ)，收率78.6％。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸结晶收率的方法，该方法具有操作简单、收率高的优点，适合于工业化生产。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

一种制备(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸的方法，包括以下步骤：

方案一：将pH值中性的(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸水溶液中加入盐析剂，析出固体；或者

方案二：将酸性的(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸水溶液，加入盐析剂，加入氢氧化钠调节pH值至中性，析出固体。

参考本发明的具体实施方法，本发明所述的水溶液是反-4-苯基-L-脯氨酸在水溶液中经过催化氢化还原，再经过滤、浓缩得到的浓缩氢化液。

优选(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸水溶液浓度范围为0.13～0.16g/L。

所述pH值中性，指溶液pH＝5～8，优选6～7。

所述盐析剂选自氯化锂、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾，优选为氯化钠。

优选所述盐析剂用量为(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸水溶液体积的0.10～0.125g/ml。

优选盐析的温度为30～40℃，优选35℃。

与现有技术相比，本发明得到的积极技术效果有：在反应体系中加入适量的无机盐可以显著提高(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(Ⅱ)的结晶收率，且对纯度没有影响，所得产品纯度均≥99.0％，。

具体实施方式

本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。

参考例1：(2S,4S)-4-环己基-L-脯氨酸(Ⅱ)氢化液的制备