[发明专利]1-磷酸鞘氨醇受体调节剂在制备治疗糖尿病的药物中的新用途

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种制备治疗糖尿病药物的应用，所述应用包括向所述个体施用治疗有效量的1‑磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂。所述糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病，其中1‑磷酸鞘氨醇受体是S1PR1和/或S1PR5。其中1‑磷酸鞘氨醇受体调节剂选自西波尼莫德(Siponimod)、SEW2871、KRP‑203、CS‑0777、波内西莫德、奥扎尼莫德、塞拉菲莫德、GSK2018682以及MT‑1303或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明一般涉及医药技术领域。具体涉及使用西波尼莫德(Siponimod)及其它1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂制备治疗糖尿病药物的应用。

背景技术

糖尿病是一类代谢性疾病，糖尿病可分为三种主要类型：1型糖尿病(T1D)，2型糖尿病(T2D)，和妊娠糖尿病。T1D曾被称为“胰岛素依赖性糖尿病”或“青少年糖尿病”，是由自身免疫特异地破坏胰岛β细胞，不能产生胰岛素而导致的高血糖症。T2D，曾被称为“非胰岛素依赖性糖尿病”，一般始于胰岛素抵抗。患病初始阶段，身体的胰岛β细胞会产生额外的胰岛素来弥补胰岛素抵抗。但是，随着时间的推移，功能性胰岛β细胞损失，无法制造足够的胰岛素来使血糖保持在正常水平。妊娠期糖尿病是孕妇对高血糖水平不耐受的第三种主要形式。此外，患有前期糖尿病的人血糖水平高于正常水平，虽不足以诊断为糖尿病，但他们患2型糖尿病和其他健康问题的风险极高，如心脏病和中风。

用于治疗糖尿病的药物是有限的。针对T1D只能用胰岛素或合成胰岛素类似物治疗。针对T2D已经开发了几组药物，例如α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖和米格列醇)，双胍(例如二甲双胍)，多巴胺激动剂(例如溴隐亭)，DPP-4抑制剂(例如阿格列汀)，葡萄糖样肽，氯茴苯酸，葡萄糖转运2抑制剂(例如达格列嗪)，磺酰脲类(例如格列美脲)和噻唑烷二酮类(例如罗格列酮)。然而，这些药物需要长期持续服用才能控制血糖水平，其中一些药物可能会引起严重的副作用。因此，一直需要治疗糖尿病的有效药物和治疗方法。

1-磷酸鞘氨醇(S1P)是一类生物活性鞘脂类代谢物，具有生长因子的作用，通过与一组G蛋白偶联受体(GPCR)作用，刺激细胞增殖和存活。用糖尿病db/db小鼠为模型，S1P的第一代类似物FTY720能够诱导胰岛β-细胞再生，可使db/db小鼠的血糖正常化。db/db小鼠是一个最广泛应用的肥胖2型糖尿病模型，其特征之一是合成胰岛素的β-细胞随年龄严重受损，胰岛素逐渐缺失。

西波尼莫德英文名为Siponimod，中文名称为西尼莫德。代号BAF-312，化学名为3-[[4-[(1E)-1-[[[4-环己基-3-(三氟甲基)苯基]甲氧基]亚氨基]乙基]-2-乙基苯基]-甲基]-3-氮杂环丁烷羧酸富马酸盐，它是选择性的鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体调节剂，用于治疗复发型多发性硬化症。结构上，西波尼莫德是S1P的类似物，是1-磷酸鞘氨醇受体激动剂，其对S1PR1和S1PR5具有高度的选择性，对前二者的选择性高于S1PR2、S1PR3和S1PR4(在放射配基结合试验中，抑制上述五个1-磷酸鞘氨醇受体的EC50分别是0.39、0.98、10000、1000和750nM)。西波尼莫德被证明通过与S1PR1受体结合，激活下游信息通路，来启动和完成它的生物功能。目前尚未有关于激活S1PR1与糖尿病关联的相关验证。已发现的芬戈莫德是S1PR1、S1PR3、S1PR4和S1PR5的激动剂，但尚且不能确定S1PR1或S1PR5是否与控制糖尿病有关。

发明内容

本发明提供了一种制备治疗糖尿病药物的的应用，包括向所述个体施用治疗有效量的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂。

在一些实施例中，本发明所述的糖尿病是1型糖尿病或2型糖尿病。

在一些实施方案中，本发明所述的1-磷酸鞘氨醇受体是S1PR1和/或S1PR5。