[发明专利]一种抑制多重耐药铜绿假单胞菌生物膜形成的化合物

说明书

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是引起慢性感染和医院感染的常见病原菌之一，对免疫功能低下和囊性纤维化患者可以造成严重和持续性感染。抗生素的使用不仅不能根除PA感染，还会形成多重耐药菌株，这使得常规抗菌药物对PA感染治疗困难。本发明发现化合物N‑(3‑环丁内酯)‑4‑溴苯丁酰胺对耐药铜绿假单胞菌具有显著的生物膜抑制效果，可将其应用于防治PA感染。

技术领域

本发明属于微生物技术领域，具体涉及将酰化高丝氨酸内酯类化合物用于抑制耐药铜绿假单胞菌(resistant Pseudomonas aeruginosa)生物膜形成，及其在防治创面感染、呼吸道、消化道感染等临床感染问题上的应用。

背景技术

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是引起慢性感染和医院感染的常见条件致病菌，是重症监护室感染的第二位最常见的病原菌。2020年全国细菌耐药监测报告显示，铜绿假单胞菌的临床分离率居于第四位。对于机体免疫功能低下和囊性纤维化患者，铜绿假单胞菌可以造成严重和持续性的感染。尽管使用大量抗生素治疗可使90％的囊性纤维化患者在慢性铜绿假单胞菌肺部感染中存活超过10年，但使用抗生素并不能根除该慢性感染。

由于铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药性很强，对多种抗生素表现出天然耐药和获得性耐药，且近年来随着抗生素的广泛使用，导致多重耐药菌株的出现，这都给临床治疗铜绿假单胞菌感染带来困难。在2020年全国细菌耐药监测报告中显示，对临床分离得到的9530株铜绿假单胞菌进行药敏试验，发现其对多种常用抗生素耐药，其中：铜绿假单胞菌对替卡西林的耐药率为39.6％，对头孢他啶、哌拉西林、美罗培南、头孢哌酮、氨曲南和亚胺培南的耐药率为20-30％，对环丙沙星、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、左氧氟沙星的耐药率为15-20％。铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药形式越发严峻，PA感染已成为临床治疗的重点和难点。

多重耐药铜绿假单胞菌的耐药机制复杂，包括细胞膜通透性改变、产生灭活酶或修饰酶、药物作用靶点改变和生物膜形成等。其中，铜绿假单胞菌生物膜的形成是造成患者持续感染的主要原因。铜绿假单胞菌在接收外界信号后，在自身调控网络的协同作用下，会依附于固体表面，并产生胞外多糖、基质蛋白和胞外DNA等大分子物质形成高度结构化的膜状复合物。该生物膜可以帮助细菌定植、提高细菌对抗生素的抵抗性和对宿主免疫反应的抵抗能力等。铜绿假单胞菌形成生物膜后，可分泌胞外多糖，通过屏障作用阻碍抗生素的渗透，使抗生素无法作用于菌体，同时胞外多糖还可以阻止化学反应性杀菌剂的活化。研究发现，与浮游生物相比，生物膜中的细菌对抗生素的抗药性高达1000倍。因此，使用抗生素不仅不能根除铜绿假单胞菌感染，还会引起严重的耐药性。由于耐药铜绿假单胞菌菌株的增加，针对PA感染的常规抗菌药物疗法难以取得预期效果。抑制铜绿假单胞菌生物膜形成及其生物膜致病性成为防治PA感染的主要途径之一。