[发明专利]药物组合物、成套药盒及其应用

说明书

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括普拉克索和沙芬酰胺；所述普拉克索和沙芬酰胺的质量比为1:300～1:30。本发明还提供了一种成套药盒及其应用。本发明的药物组合物可用于制备治疗帕金森病药物，疗效好且副作用少，能够更有效地改善患者的状况。其恢复多巴胺水平的能力比单独使用普拉克索或者沙芬酰胺更佳；其具有更佳的神经保护活性，并因此减弱了多巴胺能系统的损伤和多巴胺系统对多巴胺激动剂的正常敏感性。该组合物可恢复或平衡因单独使用多巴胺激动剂所造成的对“增加多巴胺能的治疗”潜在的不平衡反应；在达到同样或更好的治疗效果的情况下，其能够降低单独使用时普拉克索的量以降低副作用及耐药风险。

技术领域

本发明涉及一种药物组合物、成套药盒及其应用。

背景技术

帕金森病是一种终身性疾病，一旦患病则需终身治疗，药物治疗仍是目前最主要的方法。帕金森病症状性治疗的主要方向是增加多巴胺合成、刺激多巴胺受体活性、抑制多巴胺被突触前受体的再摄取和抑制多巴胺分解代谢。

多巴胺受体激动剂是一种功能上和多巴胺相似，但化学结构不同的一类药物。它能像多巴胺一样激活多巴胺受体，从而起到类似多巴胺一样的作用。普拉克索(Pramipexole)就是多巴胺激动剂中临床应用较多的一种药物，但是他会引起冲动控制障碍、外周性水肿、精神病以及镇静作用，这些副作用很大程度上限制了这种药物在临床上的应用。

脑内单胺氧化酶B(MAO-B)是多巴胺分解代谢的关键酶之一，抑制单胺氧化酶B的活性可减少多巴胺的降解，提高脑内多巴胺浓度。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂的代表药物是司来吉兰(Selegiline)、雷沙吉兰(rasagiline)和沙芬酰胺(Safinamide)。

Pharma Two B公司发现将两种具有互补机制的药物(普拉克索和雷沙吉兰)组合与单独更高剂量的任一种药物相比治疗帕金森病的功效更好(参见WO2009147681)。而且在达到类似治疗效果时，使用低剂量多巴胺激动剂的组合比单独使用更高剂量的多巴胺激动剂更有利并且有最小的副作用。

然而，雷沙吉兰在抑制B型单胺氧化酶方面是不可逆的。虽然高水平的单胺氧化酶和神经系统疾病相关，但单胺氧化酶也是机体必要的代谢酶，所以长期的单胺氧化酶不可逆抑制对心脏功能和心血管会有一定的影响。这就是部分患者在服用雷沙吉兰以后会出现心脏不适。因此，本领域技术人员一直在致力于开发一种更有利于患者的既可以有治疗帕金森的功效，并尽可能的减少副作用的药物。

沙芬酰胺(Safinamide)是第三代单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，它是一种新型、高效、可逆和专一性很强的MAO-B抑制剂。其对MAO-B的抑制强度是MAO-A的5000倍，而司来吉兰是127倍，雷沙吉兰是103倍。其对MAO-B的抑制作用是可逆的，停药后8小时即可完全恢复生理功能。据报道，在一项为期24周、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心研究中(Stocchi F,Borgohain R,Onofrj M,Schapira AH,Bhatt M,Lucini V,et al.Arandomized,double-blind,placebo-controlled trial of safinamide as add-ontherapy in early Parkinson’s disease patients.Mov Disord Off J Mov DisordSoc.2012；27(1):106–12)，纳入269例已接受稳定剂量的多巴胺(DA)受体激动剂治疗的早期PD患者，随机分为安慰剂组(n＝90)、沙芬酰胺100mg/d组(n＝90)和沙芬酰胺200mg/d组(n＝89)，主要疗效评估指标为UPDRS(运动功能)总分。研究发现高剂量沙芬酰胺(200mg/d)联合DA受体激动剂对运动症状无效，而低剂量(100mg/d)对运动症状的改善有效。但本领域尚不清楚沙芬酰胺与何种DA受体激动剂联用、其配比如何，才能起到联用增效的作用。

发明内容