[发明专利]基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途

说明书

本发明公开了具有通式(I)的基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途。本发明化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化和降解(和抑制)。本发明化合物展现出与所述靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子、制备方法及用途。

背景技术

间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)是胰岛素受体(insulinrecept or，IR)蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase)超家族的成员之一。ALK的生理功能尚未完全阐明，但有证据证实了ALK在中枢和外周神经系统正常发育和功能中的调节作用。染色体重排是ALK产生融合基因的主要原因。当ALK的激酶域与伴侣蛋白的N端发生融合时，可表达不同的融合蛋白，诸如炎症肌纤维细胞瘤(IMT)中的CARS-ALK融合蛋白(Debel enko，L.V etal.，2003)，弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中的CLTC-ALK融合蛋白(G ascoyne，R.Det al.，2003)，非小细胞肺癌(NSCLC)中的EML4-ALK融合蛋白等(Sod a，M et al.，2007)。这些融合蛋白可以调节不同的信号级联，通过促进二聚/寡聚化从而加强ALK的潜在致癌风险。

在过去的十几年中，制药界和学术界都在努力开发针对ALK的靶向治疗方法，目前，已经有许多药物上市或者处于临床前各个阶段。克唑替尼/PF2341066(2011，Pfizer)是首个被FDA批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。随后许多新型的ALK抑制剂也相继被研发并推上临床。诸如：色瑞替尼/LDK-378(2014，Novartis)、艾乐替尼/CH5424802(2 015，Roche)、布嘉替尼/AP26113(2017，Ariad)、劳拉替尼(2018，Pfizer)。

然而，随着第一代药物克唑替尼在临床上的应用，其相关问题也不断暴露，诸如：由于基因突变导致的耐药问题、脂溶性不足带来的肿瘤脑转移以及脱靶造成严重的副作用等。尽管在ALK激酶抑制剂上的研发已经付出了如此巨大的努力，然而药物的耐药性依然是一个巨大的挑战。

蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs，proteinproteolysis-targeting chimeras)由靶蛋白配体基团通过连接链与E3泛素连接酶配体相连接而组成。PROTACs能够结合靶蛋白并募集E3泛素连接酶，从而使靶蛋白素化，进一步被26S蛋白酶体识别并降解。而传统的小分子利用拮抗、竞争的关系影响蛋白酶活性，因此极易产生耐药性，同时许多靶蛋白没有催化结构域，成药性差，缺乏相应的小分子药物，PROTACs根本上革新了这一领域，对耐药靶点表现出高特异性，通过敲除而非抑制蛋白避免耐药性产生，同时具有可逆行。可以靶向非酶支架结构，因此可以更加高效地实现疾病治疗，而且可广泛应用于各类靶标蛋白。因此本发明提出利用靶向蛋白降解技术降解由ALK相关及其融合蛋白，克服耐药性，进而治愈相关的癌症。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供基于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子。

本发明另一目的是提供所述于靶向抑制和降解ALK的苯并咔唑类蛋白水解靶向嵌合分子的制备方法和用途。

本发明化合物为双官能化合物，可用作受体酪氨酸激酶(RTK)蛋白的调节剂。具体而言，本化合物在一端上含有结合E3泛素连接酶的配体，另一端含有结合靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述连接酶附近，以实现所述靶蛋白的泛素化和降解(和抑制)。本发明展现出与所述靶蛋白的降解/抑制相关的广泛范围的药理活性。用本发明的化合物和组合物治疗或预防起因于所述靶蛋白的融合与过表达的疾病或病症。