[发明专利]孟鲁司特在制备防治血栓性疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种孟鲁司特在制备防治血栓性疾病药物中的应用。本发明首次发现孟鲁司特具有凝血因子XIa（FXIa）抑制活性，故其可用于制备开发治疗或预防血栓性疾病的药物，并具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及孟鲁司特在制备防治血栓性疾病的药物中的应用。

背景技术

血栓性心脑血管疾病是世界范围内死亡的一大主要原因，血栓性疾病主要分为静脉血栓（venous thrombosis，VT）和动脉血栓（arterial thrombosis，ArT）。据报道，全球四分之一的住院死亡原因与血栓性疾病有关，在全球，每16秒就有一位患者表现出与VT相关的疾病，每37秒就有一位患者死于与VT相关的疾病。

血栓性疾病是促凝、抗凝和纤溶过程失衡造成的结果，目前用于预防和治疗血栓性疾病的临床药物有抗凝血药、抗血小板药和溶栓药，其中以抗凝血药物占大多数。抗凝剂主要用于预防血栓生成，例如术后深静脉血栓、心脑血栓、肺栓塞等。口服型抗凝剂用于患者长期日常服用以预防急性血栓类疾病的发生发展，如脑中风、心肌梗死等。目前临床批准的口服抗凝剂分为维他命K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAs）或直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）。VKAs通过竞争性抑制凝血因子修饰和激活所必须的维他命K，进而抑制凝血通路。DOACs是通过直接抑制凝血酶（thrombin）或激活型凝血因子X（activated coagulation factor X，FXa）的活性达到抗凝血的目的。目前，全球市场销售额最高的DOACs为辉瑞和百时美施贵宝公司联合开发的FXa抑制剂阿哌沙班（Apixaban）。但由于凝血酶和FXa同时在正常凝血（如伤口愈合）和血栓生成（血栓性疾病）的过程中都起到关键并且直接的作用，长期服用无论VKAs还是DOACs的病人都因为正常凝血功能受损存在潜在出血的风险。例如，长期服用VKA抗凝剂华法林（Warfarin）的患者在进行牙医治疗保健之前要停药1-2周以上，以防在牙科手术过程中产生大出血。此外，维他命K除了凝血过程之外，也在其他重要生理过程中起到重要作用，因此VKAs还存在治疗窗口窄、食物药物相互作用严重等缺陷。因此，完美口服抗凝剂应该是在治疗或预防血管内血栓生成的同时对正常凝血系统不产生影响，没有出血风险。

近年来越来越多研究表明，相比于凝血酶和FXa，激活型凝血因子XI（activatedcoagulation factor XI，FXIa）是更安全的血栓治疗靶标。因为FXIa在血栓形成的过程中起到重要作用，但是对于正常凝血功能影响较小。临床上，FXIa基因缺失的病人出现较小或者甚至没有出血风险。临床数据表明，血栓患者（深静脉血栓、动脉血栓等）血液中FXI的水平显著高于正常人。大量动物模型研究工作证明，敲除、敲低FXI基因或抑制FXIa活性能够有效抑制血栓的形成，但对正常的凝血过程几乎没影响。

孟鲁司特（英文名为Montelukast，其结构式为：）是一种白三烯受体拮抗剂，最初是作为长期日常服用的抗哮喘药而被广泛使用。随着研究的深入，发现孟鲁司特还可以用于缓解季节性变应性鼻炎、气道内嗜酸性粒细胞增多性食道炎和顽固性慢性荨麻疹等疾症。但到目前为止，从未发现任何关于孟鲁司特抗血栓性疾病的相关报道。本发明首次发现了孟鲁司特对FXIa的抑制作用，并提出将孟鲁司特作为抗凝血剂用于制备防治血栓性疾病的药物。

发明内容

针对抗血栓性疾病治疗及预防中存在出血风险的问题，本发明利用孟鲁司特具有凝血因子XIa（FXIa）抑制活性的特性，提出一种孟鲁司特在制备防治血栓性疾病药物中的应用，从而为临床上血栓的治疗提供一种安全有效的小分子化合物，其具有广泛的应用前景。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种孟鲁司特在制备防治血栓性疾病药物中的应用，其是利用孟鲁司特具有FXIa抑制活性的特性，而以孟鲁司特或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，制成任何一种药学上可接受的剂型。