[发明专利]一种治疗帕金森疾病的药物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种治疗帕金森疾病的药物及所述药物的制备方法。具体而言，所述药物包含作为活性成分的N‑{(4aR,7aR)‑7a‑(5‑氰基噻吩‑2‑基)‑6‑[5‑氟‑4‑(2‑羟基丙烷‑2‑基)嘧啶‑2‑基]‑4,4a,5,6,7,7a‑六氢吡咯并[3,4‑d][1,3]噻嗪‑2‑基}苯甲酰胺或其可药用盐和可药用赋形剂。本发明还涉及所述药物的制备方法和前述化合物在制备用于治疗帕金森病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及神经变性疾病的治疗领域。具体而言，本发明涉及一种治疗帕金森疾病(以下简称帕金森病)的药物及所述药物的制备方法。

背景技术

帕金森病(Parkinson'sdisease,PD)是以震颤、肌肉强直、运动迟缓、姿势异常和姿势反射障碍为主要临床症状的神经变性疾病。帕金森病多发生于老年人，且随着年龄的增长发病率逐渐增高，其中大于65岁的老年人的发病率为约1％，大于85岁的老年人的发病率可多达5％。帕金森病的主要病变部位位于黑质致密带，但也可累及迷走神经背核、蓝斑等部位，其基本病理改变为中脑黑质致密部含黑色素的多巴胺能神经元选择性地逐步丧失，同时伴有蛋白聚集和路易小体的形成。路易小体是一种嗜酸性包涵体，亦是帕金森病的重要病理特征，其以α-突触核蛋白为主要成分，还含有细胞骨架成分和其它蛋白。大脑中的细胞在暴露于α-突触核蛋白后可引起趋化因子和促炎症因子的上调，神经胶质细胞活化，神经毒性增加，酪氨酸羟化酶的表达收到抑制，从而导致多巴胺能神经元减少。另外，当α-突触核蛋白发生突变或过表达时，蛋白质结构易出现错误折叠，积聚为有神经毒性的寡聚物，并能吸引正常结构的α-突触核蛋白聚集。同时，帕金森病患者的血脑屏障滤过率发生改变，脑对α-突触核蛋白的摄取量增加，使其在中枢神经系统内堆积，损伤多巴胺能神经元，进一步引起帕金森病的进展。

帕金森病的发病机制十分复杂，病因迄今尚未明了，并认为与环境因素、遗传因素、氧化应激、线粒体功能障碍、免疫异常、细胞凋亡等诸多因素有关。例如，现已明确，长期接触杀虫剂、除草剂等农药和某些金属、化学溶剂、一氧化碳等物质，可能会增加患帕金森病的风险。再者，还已知有多种的基因突变(包括但不限于SNCA基因、Parkin蛋白编码基因、UCH-L1基因、DJ-1基因、PINK1基因突变)可能与帕金森病发病有关：基因突变导致其编码的蛋白质功能发生异常，影响多巴胺能神经元的存活。此外，还发现随着人体年龄的增长，脑细胞的抗氧化系统出现缺陷，谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶等酶的活性下降，可使脂质发生过氧化、DNA和蛋白质发生氧化损伤，从而破坏细胞膜的结构，细胞膜通透性发生改变，细胞内外的电解质等物质分布失衡，溶酶体、线粒体等细胞器发生裂解，导致细胞死亡。目前普遍认为帕金森病并非单一因素致病，可能有多种因素参与。

目前，临床上对帕金森病均采用对症治疗，尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元。帕金森病的治疗以药物治疗为主，这些药物主要基于帕金森病发病机制相关的关键靶点或信号通路而研发，可缓解帕金森病的症状。对于防治帕金森病药物的研发一直是医药领域的重要课题，一些新型药物尚在研发过程中。

美国礼来公司(EliLillyandCompany)的PCT发明专利申请WO2013/151832A1公开了一种用于治疗Aβ肽介导的病症(诸如阿尔茨海默氏病)的新颖的四氢吡咯并噻嗪化合物，包含所述化合物的药物组合物以及使用所述化合物治疗Aβ肽介导的病症(诸如阿尔茨海默氏病)的方法。该专利申请公开了化合物N-{(4aR,7aR)-7a-(5-氰基噻吩-2-基)-6-[5-氟-4-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-2-基]-4,4a,5,6,7,7a-六氢吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-2-基}苯甲酰胺(N-{(4aR,7aR)-7a-(5-Cyanothiophen-2-yl)-6-[5-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-4,4a,5,6,7,7a-hexahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-2-yl}benzamide，参见制备例122，以下简称化合物A)

然而，该专利申请并未公开化合物A具有治疗任何疾病的作用。