[发明专利]一种放疗增敏用纳米级配位聚合物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种放疗增敏用纳米级配位聚合物的制备方法，Hemin、Gd³⁺和5'‑GMP利用超分子自组装技术制备而成。包括以下步骤：将Hemin以及5'‑GMP溶入缓冲液中，混合均匀后，再向其中加入含钆离子的溶液，搅拌后，经离心、洗涤、再离心以及超声分散即得到纳米级配位聚合物Hemin@Gd‑NCPs。本发明原料廉价易得，制备工艺过程简单易操作且可控性好，形成的纳米级放疗增敏药物能够利用能在相对低的放疗剂量下利用高序数离子Gd³⁺有效地沉积、散射以及发射X‑射线，增加局部放疗剂量；改善肿瘤微环境，放大细胞内的氧化应激水平，产生更多的羟基自由基，协同放疗增强对肿瘤的杀伤性，达到放疗增效的效果。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体地涉及一种放疗增敏用纳米级配位聚合物及其制备方法和用途。

背景技术

放疗(RT)一直是临床癌症治疗的主流手段，它利用外源的高能电离辐射(例如X射线)产生自由基来破坏肿瘤细胞的DNA。由于其较低的全身副作用和广谱的疗效，目前临床有超过50％的临床癌症患者的治疗方案中包含放疗。

大量的体外研究证实，放疗可通过诱导免疫原性死亡从而实现免疫调节。具体来说，X射线能除了能够直接引起肿瘤细胞死亡以外还伴随着肿瘤相关抗原(TAAs)的释放。其产生的活性氧(ROS)会有效的破坏细胞核的完整性，提高高迁移率族蛋白(HMGB1)的释放；同时也会进一步增加内质网的ROS水平，导致钙网蛋白(CRT)的转位增加，并且还能够诱导肿瘤细胞自噬，从而增加ATP释放，潜在地能够促进树突状细胞(DCs)的活化并向肿瘤引流淋巴结的迁移，进而激活T细胞并恢复全身性的抗肿瘤免疫反应，增强放射治疗的远端效应。

然而，放疗在临床上的应用受限于高剂量放疗下对肿瘤相邻正常组织的毒副作用。以及单独放疗诱导的抗肿瘤免疫很难引起全身性的抗肿瘤免疫反应，从1964到2014年的临床案例中，仅仅只观察到46例放疗引起的“远端效应”，如此低的远端效应出现率远远不能满足临床肿瘤治疗的需要。即使放疗与免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段结合，全身性免疫反应的发生率虽有所提高，但仍有巨大提升地空间。

大量研究文献表明，一方面由于肿瘤组织对X射线的吸收能力较差以及对辐射存在内源性抵抗，导致RT产生的羟基自由基不足。另一方面，由于氧气的供需不均，在实体肿瘤部位存在着大量乏氧区域，并且在肿瘤细胞中，过氧化氢(H₂O₂)、超氧自由基(O₂^-)等一系列ROS以高于正常组织浓度生成，导致其代谢失调。癌细胞通常会进一步形成一系列复杂的自适应抗氧化剂，如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽(GSH)，以维持细胞内活性氧(ROS)的平衡，使癌细胞存活，最终导致肿瘤细胞处于高氧化还原环境中(高H₂O₂高GSH)。这就使得RT产生的羟基自由基被GSH消耗，进一步削弱了RT产生ROS的能力，最终导致放射治疗的失败。

因此，我们希望通过安全有效的手段在全肿瘤细胞范围内增强放疗(RT)介导的ROS的生成，除了提高DNA损伤之外，还能够在多层次诱导损伤相关的分子模式(DAMPs)释放，增加放疗的氧化应激水平，诱导更加强大的免疫原性死亡，从而增加放射治疗过程中的原位疗效以及远端效应。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，提供了一种原料廉价易得、制备工艺过程简单易操作且可控性好的放疗增敏用纳米级配位聚合物。

本发明采用的技术方案为：一种放疗增敏用纳米级配位聚合物，所述配位聚合物包括含有过氧化物酶活性的氯化血红素(Hemin)、钆离子(Gd³⁺)和5'-鸟苷酸(5'-GMP)。

优选的，所述Hemin、Gd³⁺和5'-GMP按化学物质的量比为(1～5)：(15～30)：(20～45)。