[发明专利]一种具有抗抑郁活性的含氧杂环化合物

说明书

本发明涉及一种具有抗抑郁活性的化合物及其制备方法和应用，涉及医药技术领域，该化合物具有全新的分子结构，其在小鼠强迫游泳试验中，显示出良好的药理活性，能够用于抑郁症的预防和治疗。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抗抑郁活性的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及用途。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍。随着生活节奏的不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3～5％，几乎见于各个年龄阶段，如末及时识别和治疗，将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。根据世界卫生组织发表的〈2002年世界卫生报告〉，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2022年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。

抑郁症的主要治疗方法有抗抑郁药治疗法、心理治疗法、电抽搐治疗法、经颅微电流刺激疗法、反射治疗法和自我治疗法等。

度洛西汀是由美国礼来公司开发的第三代抗抑郁药物，5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，能使大脑和脊髓中的5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度升高，其在脑部升高5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度，起到抗抑郁的作用。

CN102333762B报道了乙胺类化合物具有NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂活性，能够用于治疗抑郁症。因此，本发明人通过分子拼合及生物电子等排原理，将度洛西汀和乙胺类化合物引入同一分子结构中，并通过小鼠强迫游泳试验，筛选出一个具有潜在治疗抑郁症活性的新化合物。

综上所述，虽然各种化学药和天然药物处于不同研究阶段，但目前上市的抗抑郁药物中尚未有将度洛西汀和乙胺类化合物片段拼接的药物。因此，开发和研究具有治疗抑郁活性的新化合物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：

本发明的第一个方面，是提供一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：

优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等等；

本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其合成路线如下：

度洛西汀与氯乙酰氯反应生成化合物2，化合物2与化合物3经取代反应生成式I化合物。

具体反应步骤如下：将度洛西汀、三乙胺、二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌均匀，滴加氯乙酰氯，室温下搅拌反应1-5h，反应完毕后加入水，再用二氯甲烷萃取，静置分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄褐色粘稠液体状的化合物2。

将制备好的化合物2及乙腈加入反应瓶中，搅拌至充分溶解，加入三乙胺及催化量的无水碘化钠，室温搅拌下加入胺类化合物3，回流反应5-10h，经后处理得到目标产物I。

优选地，化合物2与化合物3的投料摩尔比为1:1-2，优选为1:1。

本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。

本发明另一方面涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备抗抑郁药物中的应用；优选地，所述抑郁症为重度抑郁性障碍。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明提供了一类新的具有含氧杂环的抗抑郁化合物，拓宽了现有抑郁症治疗化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；