[发明专利]一种水杨酰苯胺类化合物的应用

说明书

本发明涉及一种水杨酰苯胺类化合物的应用，属于生物技术领域。通过建立的泛素连接酶Nedd4小分子化合物抑制剂体外筛选体系及体外自泛素化检测实验发现该水杨酰苯胺类化合物能有效抑制泛素连接酶Nedd4自泛素化活性。该水杨酰苯胺类化合物影响肿瘤细胞的增殖和迁移能力。这些实验结果表明该水杨酰苯胺类化合物有效抑制Nedd4的泛素连接酶活性，可作为靶向Nedd4相关疾病治疗药物。

技术领域

本发明涉及一种小分子化合物的应用，尤其是一种水杨酰苯胺类化合物的应用。

背景技术

蛋白质参与生物的各种生命活动，并且处于不断地合成，修饰和降解的过程，保持蛋白质正常的代谢过程对于生命活动十分重要。蛋白质的降解主要是通过两种途径，一种是非选择性的自噬溶酶体途径；一种是受到严格调控，具有特异性的泛素-蛋白酶体(UPS)途径。真核生物中蛋白质的降解绝大多数都是由泛素系统完成，包括：细胞周期调节因子、肿瘤抑制因子、转录激活和抑制因子、细胞表面受体以及突变或受损的蛋白等。泛素-蛋白酶体系统的异常与癌症等多种疾病的发生密切相关，泛素-蛋白酶体通过促进抑癌蛋白如p53的降解或者阻滞致癌蛋白降解而影响肿瘤细胞的存活。临床上已经使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米来治疗多发性骨髓瘤。近年来新型泛素-蛋白酶体抑制剂如卡菲佐米、碘沙唑米等也已获得临床批准。但是，这种以蛋白酶体为靶点的药物也存在特异性差，毒副作用高等问题。

在泛素化反应过程中，E3泛素连接酶可特异性识别并结合多种与肿瘤发生相关的蛋白，因此E3泛素连接酶成为药物靶点研究的新热点。神经前体细胞表达的发育下调基因4-1(Nedd4)是HECT类的泛素连接酶，可直接催化靶蛋白的泛素化，并参与癌细胞的增殖，迁移，侵袭和药物敏感性。很多证据表明Nedd4家族成员的异常表达与多种人类疾病有关，包括癌症、炎性疾病和神经系统疾病，Nedd4作用底物众多，对不同底物的调控表现出对肿瘤的不同影响，包括致癌基因作用的底物PTEN、MDM2、CNrasGEF、FGFR1以及抑癌基因作用的底物N-Myc、Akt、Ras。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供上述水杨酰苯胺类化合物的应用。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种水杨酰苯胺类化合物，为N-(5-氯-4-((4-氯苯基)氰甲基)-邻甲苯基)-2-羟基-3，5-二碘苯甲酰胺钠

Sodium N-(5-chloro-4-((4-chlorophenyl)cyanomethyl)-o-tolyl)-2-hydroxy-3，5-diiodobenzamidate，结构式如下：

上述水杨酰苯胺类化合物作为Nedd4泛素连接酶抑制剂的应用。

优选的，上述水杨酰苯胺类化合物的应用，所述水杨酰苯胺类化合物能有效抑制泛素连接酶Nedd4自泛素化活性。

上述水杨酰苯胺类化合物在作为靶向Nedd4相关疾病治疗药物的应用。

本发明的有益效果是：

利用建立的Nedd4小分子抑制剂体外筛选体系对小分子化合物库进行筛选发现一种小分子化合物，所述小分子化合物为水杨酰苯胺类化合物，能有效抑制泛素连接酶Nedd4泛素连接酶活性，体外泛素化实验证明该水杨酰苯胺类化合物能有效抑制Nedd4的体外自泛素化。通过MTT实验、细胞划痕实验以及EdU实验研究发现，上述水杨酰苯胺类化合物能够抑制癌细胞的增殖和迁移能力。

附图说明

图1为泛素激活酶UBE1的优化结果图；结果最终选用20nM。

图2为泛素结合酶Ubch5c的优化结果图；最终选用70nM。

图3为泛素连接酶Nedd4的优化结果图；最终选用160nM。