[发明专利]EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途

说明书

本公开涉及EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。具体而言，EZH2抑制剂选自式(I)所示化合物或其可药用盐，PARP抑制剂选自式(II)所示化合物或其可药用盐，与单药相比，EZH2抑制剂和/或PARP抑制与化疗药物联合进一步增强了抗肿瘤效果。

技术领域

本公开属于医药领域，涉及EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂与化疗药物联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是危害人们生命健康的重大疾病。近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，针对肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性抗肿瘤药物是新药研发的焦点。同时，多种抗肿瘤药物联合用于治疗肿瘤疾病也是科学研究的热点。

EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。

目前已有进入临床开发阶段的EZH2抑制剂，卫材开发的Tazemetostat(EPZ-6438)用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅱ期阶段，Constellation公司开发的CPI-1205用于治疗B细胞淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段，葛兰素史克公司开发的GSK-2816126用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，目前处于临床Ⅰ期阶段。

WO2017084494中提供了一种EZH2抑制剂，结构如下所示：

现有的研究表明，EZH2在胃癌中的表达显著高于癌旁正常组织，且EZH2高表达与病人的不良预后相关。基础研究发现，胃癌组织普遍过甲基化，沉默p16等抑癌基因。此外，胃癌的过甲基化谱沉默基因与EZH2介导的甲基化谱沉默基因存在大部分重合。综合以上报道，认为EZH2在胃癌的进展过程中起重要作用。

临床上，无HER2扩增的胃癌一线药物是氟尿嘧啶和铂类的二联化疗，二线药物是以紫杉醇为主干的化疗联合VEGFR2抗体雷莫芦单抗。Chenyu Wang等(OncoTargets andTherapy 2018:11 7853–7864)报道，敲除EZH2能够显著增强细胞株对5-FU的敏感程度，认为EZH2介导5-FU化疗耐药。尚无研究报道EZH2与其他化疗药物耐药的关系。

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在修复因不同原因诱发的DNA单链断裂(SSB)过程中发挥重要作用。自2014年底FDA批准阿斯利康公司研发的PARP抑制剂Olaparib上市用于治疗BRCA1/2突变的卵巢癌以来，抗肿瘤治疗的PARP抑制剂研发得以迅速发展。临床前研究证实，除了单药应用，PARP抑制剂还可以作为放、化疗增敏剂与放、化疗联用，增强抗肿瘤疗效而减少放、化疗用药或放射剂量，降低毒副作用。CN102686591A公开了一种有效的PARP抑制剂及其制备方法，其结构如式(II)所示。该化合物具有明显的药效优势。

WO2018099423公开了VEGFR抑制剂与PARP抑制剂联合在制备治疗胃癌药物中的用途。Yung-Jue Bang等(Lancet Oncol.2017Dec；18(12):1637-1651)报道了Olaparib与紫杉醇联用治疗胃癌在一项临床3期中未能够显著比紫杉醇单药有效。

本公开提供了一种新的EZH2抑制剂和/或PARP抑制，与化疗药物联合在制备预防或治疗肿瘤疾病的药物中的用途，并显示了良好的抑瘤效果。

发明内容

本公开提供了药物A与铂类药物、5-氟尿嘧啶联合在制备预防或治疗胃癌的药物中的用途，其中所述药物A选自EZH2抑制剂和/或PARP抑制剂。