[发明专利]EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途

说明书

本公开涉及EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途。具体而言，提供了一种EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途，该方案展现耐受性良好、毒性可控、可耐受，同时联合给药能够增强了抗肿瘤效果。

技术领域

本公开属于药学领域，提供了一种EZH2抑制剂在制备治疗肿瘤药物中的新用途。

背景技术

EZH2基因编码的组蛋白甲基转移酶是多梳蛋白抑制性复合体2(PRC2)的催化组分。与正常组织相比，EZH2水平在癌组织异常升高，而在癌症晚期或不良预后中，EZH2的表达水平最高。在一些癌症类型中，EZH2表达过剩与EZH2基因的扩增同时发生。大量si/shRNA实验研究发现在肿瘤细胞系中减少EZH2表达，可抑制肿瘤细胞的增殖，迁移和侵袭或血管生成，并导致细胞凋亡。EZH2基因在多种实体瘤过表达，例如前列腺癌，乳腺癌等。

目前尚无开发上市的EZH2抑制剂，已知EZH2抑制剂如用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤的Tazemetostat(EPZ-6438)，用于治疗B细胞淋巴瘤的CPI-1205，以及用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤的GSK-2816126，结构如下：

另外，WO2017084494公开了一类新的EZH2抑制剂，结构如下所示：

恶性肿瘤的发生和发展与细胞内信号传导通路的异常持续激活密切相关。有丝分裂原活化的蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)组成的信号通路调控着细胞的多个重要生理过程，在脊椎动物以及所有的多细胞生物中共有4条MAPK通路，其中ERK途径(RAS-RAF-MEK1/2-ERK1/2)是在人类肿瘤中最常发生级联信号失调的一条经典的MAPK信号通路。

MEK(MEK1和MEK2)是ERK通路上的一种丝/苏氨酸和酪氨酸双功能激酶，可被上游的RAS和RAF激酶磷酸化，激活后将信号传导至下游，最终可以磷酸化一些核心的转录因子，从而参与细胞增殖与分化的调控。所以抑制MEK的磷酸化可以阻止信号的进一步传导，从而达到抑制信号通路持续活化、抑制肿瘤生长的作用。

已知MEK抑制剂如WO2007096259、WO2010003022、WO2012162293和WO2015058589等所公开，其中WO2015058589公开了一类新体外研究显示具有较好的肿瘤抑制活性，如式II所示，

S Fujii等人(Oncogene vol.30,pages4118–4128(2011))探索了导致EZH2过度表达与乳腺癌临床相关性，并证实了MEK-ERK1/2-Elk-1通路导致EZH2过度表达，与EZH2过表达有关的信号通路与三阴性和ERBB2两种侵袭性乳腺癌亚型有关。

然而，未见有关于EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合的临床试验或实验的报道。为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，我们希望能开发出一种新的EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合用药组合。

发明内容

本公开(The disclosure)提供了一种EZH2抑制剂与MEK抑制剂联合在制备治疗肿瘤药物中的用途。

在一些实施方案中，所述EZH2抑制剂是已知的，选自但不限于EPZ005687、GSK-343、Tazemetostat(EPZ-6438)、UNC-1999、EBI-2511、PF-06726304、CPI-1205、EPZ-011989、CPI-169、CPI-360、GSK-503、EI1、GSK-2816126、JQ-EZ-05(JQEZ5)、CPI-0209、Valemetostat、3-deazaneplanocin A和KM-301中的至少一种。

在另一些实施方案中，所述EZH2抑制剂选自式(I)化合物或其可药用盐，