[发明专利]一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备

说明书

本发明涉及一种来自蝙蝠葛根的一种原小檗碱‑尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备，所述二聚体经阿片Delta受体靶点测试表明具有一定的药理活性，可用于制备预防或治疗与该受体相关疾病的药物开发中。

技术领域

本发明属于天然药物化学领域，涉及一种原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体及其应用和制备及其在预防或治疗与阿片delta受体相关疾病的药物开发中的应用。

背景技术

异喹啉类生物碱是一类重要的天然产物代谢物，具有多种多样的药理活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗抑郁、抗菌、抗炎、抗心率失常等。异喹啉类生物碱具有结构多样性，包括很多亚型如苄基异喹啉、啊朴啡、小檗碱、吗啡烷、双苄基异喹啉、异喹啉二聚体、简单异喹啉等。其中，对于二聚的异喹啉分子，目前分离并鉴定的很少，多数为双苄基异喹啉、啊朴啡-苄基异喹啉二聚、啊朴啡-小檗碱二聚等，然而，不同亚型的异喹啉生物碱分子多种多样，在生物体内结合的方式也会多种多样，因此，在天然产物中可能存在很多不同类型且聚合方式新颖的二聚体，这些活性多样的分子聚合在一起也会产生不同的活性。为了进一步发现这样新颖的异喹啉二聚体分子，我们在之前的工作基础上，继续以传统植物蝙蝠葛根为研究对象(又名北豆根，富含异喹啉生物碱)，通过现代高效液相色谱多维纯化制备手段以及高通量的活性筛选技术的结合，以期发现更多更有价值的药物先导化合物。

发明内容

本发明提供了一种新颖的原小檗碱-尖防己型生物碱二聚体在制备预防或治疗与该受体相关疾病的药物中的用途，其中，所述化合物的结构式如下：

其中：

R₁～R₁₀分别独立地选自为氢、卤素、羟基、羧基、烷氧基、糖基、C1～C6的烷基、C2～C6的烯基。

进一步地，R₁、R₅、R₆选自羟基，R₂、R₇、R₈选自甲氧基,R₃和R₄相连为亚甲二氧基，所述式(A)化合物如式(B)所示

进一步地，R₉选自氢或卤素、R₁₀选自氢或甲基。

进一步地，所述化合物的结构如式(C)所示：

进一步地，所述化合物(C)构型选自(16S,24S,11R,12S,13S)或(16R,24S,11R,12S,13S)。

进一步地，所述化合物(C)构型优选(16S,24S,11R,12S,13S)，结构如式(Ⅰ)所示。

本发明还提供一种制备上述化合物Ⅰ的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)药材提取：北豆根干燥药材1公斤～100公斤，每公斤药材加入6～10L体积分数50％～90％的乙醇浸泡，浸泡1～24h，加热至50℃～90℃，回流提取1～5次，合并提取液，浓缩，即得北豆根提取液；

(2)总碱制备：在上述提取液中加入0.1％～3％的硫酸调pH至1～4后，加入为酸调后的溶液体积1～3倍的乙酸乙酯萃取1～5次，每次萃取后在酸水层中均加入0.1％～3％的硫酸调pH至1～4，最后获得酸水层。然后在酸水层中加入弱碱调pH至8～10，接着加入为碱调后的溶液体积1～3倍体积的正丁醇萃取1～5次，合并1～5次获得的正丁醇层，浓缩，即得北豆根粗碱，然后通过离子交换色谱柱，脱色除杂，即得精制的总碱；