[发明专利]3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪作为肿瘤耐药逆转剂的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及3,5‑二硝基苯基‑吡唑并[3,4‑d][1,3]恶嗪作为肿瘤耐药逆转剂的应用。本发明研究表明1‑苯基‑6‑(3,5‑二硝基苯基)‑吡唑并[3,4‑d][1,3]恶嗪‑4(1H)‑酮能够显著提高肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，逆转肿瘤细胞耐药性，并且治疗剂量安全无毒性，具有潜力成为新型的肿瘤耐药逆转剂类药物。基于该研究结果，上述化合物可用于化疗方案的辅助治疗及配合其他抗肿瘤药物共同用药，具有良好的临床用药意义。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪类化合物——1-苯基-6-(3,5-二硝基苯基)-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4(1H)-酮作为肿瘤耐药逆转剂的应用，及包括1-苯基-6-(3,5-二硝基苯基)-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4(1H)-酮的药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

肿瘤的多药耐药性(multidrug resistance,MDR)一直是困扰癌症治疗的世界性难题，MDR指的是肿瘤细胞长期接触某一种的化疗药物，对此产生了药物耐药性，可能还会其他功能不同的多种化疗药物产生交叉耐药性，是导致化疗失败的主要原因之一。肿瘤的MDR机理复杂，其中ABC转运蛋白的过表达是导致MDR的主要原因。因此，致力于寻找与开发MDR逆转剂，恢复MDR细胞对传统抗癌药物的敏感性被认为是克服MDR的主要策略。

ABCG2是造成MDR的关键蛋白之一，属于ABC转运蛋白超家族G亚族的第二位成员。ABCG2转运蛋白可将抗肿瘤药物如米托蒽醌、吉非替尼、阿霉素和伊马替尼等从细胞内泵至胞外，从而降低药物的抗肿瘤效果。研究发现，ABCG2不仅与乳腺癌的分期，转移和预后有直接临床相关性，还与弥漫性大B细胞淋巴瘤、急性髓细胞性白血病和非小细胞肺癌患者的生存率和治疗反应有明确的联系。因此，阻断ABCG2外排作用在耐药性肿瘤的治疗中具有重要的意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明研究发现化合物1-苯基-6-(3,5-二硝基苯基)-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4(1H)-酮，能够靶向ABCG2，起到抑制作用，提高肿瘤细胞对药物的敏感性，有望应用于耐药性肿瘤的治疗。

为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一个方面，提供了3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪作为肿瘤耐药逆转剂中应用。

其中，所述3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪为1-苯基-6-(3,5-二硝基苯基)-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4(1H)-酮，结构式如下：

本发明研究表明，式Ⅰ所示化合物能够逆转肿瘤细胞耐药性，提高所述肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性。优选的，上述化合物能够抑制肿瘤细胞中ABCG2的活性，减少抗癌药物的泵出，提高ABCG2耐药途经相关的抗肿瘤药物的敏感性。此外，细胞毒性实验也证实了在治疗剂量下也无明显的毒性。上述结果表明，1-苯基-6-(3,5-二硝基苯基)-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪-4(1H)-酮能够逆转肿瘤细胞耐药的程度，对于肿瘤及耐药性肿瘤具有辅助治疗作用。

本发明的第二个方面，提供了3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪在制备对耐药蛋白(ABCG2)具有抑制作用的药物中的应用。

本发明的第三个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括：化合物A及药用载体；

其中，所述化合物A为3,5-二硝基苯基-吡唑并[3,4-d][1,3]恶嗪。

本发明的第四个方面，提供了任一项上述药物组合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。