[发明专利]Fex-3在制备抗非酒精脂肪性肝炎（NASH）中的用途

说明书

本发明公开了式(I)所示结构的化合物Fex‑3在制备抗非酒精脂肪性肝炎(NASH)药物中的用途，Fex‑3作为肠道限制性FXR激动剂，口服后在肠道选择性激活小肠上皮细胞FXR进而调控胆汁酸的代谢而不会被吸收进入全身血液循环，通过恢复胆汁酸肝肠循环平衡进而改善肝脏炎症、肝细胞气球样变及肝脏脂肪性病变等非酒精脂肪性肝炎的病理特性，在发挥抗非酒精脂肪性肝炎作用的同时避免了对其它组织器官的非选择性损害或其它毒副作用。

技术领域

本发明涉及生物医药，特别涉及Fex-3在制备抗非酒精脂肪性肝炎(NASH)药物中的用途。

背景技术

随着生活水平不断提升，NASH已经成为当今巨大的公共健康卫生问题。NASH是以无过量饮酒史以及肝细胞脂肪变性、气球样变、弥散性肝小叶轻度炎症等为病理特征的慢性肝脏炎性疾病，进一步发展可形成肝纤维化、肝硬化、肝衰竭甚至是肝癌。然而随着世界范围内NASH的患病率逐年上升，复杂的NASH的发病机制未完全阐明。目前普遍认为其经典发病机制为“二次打击”学说，即脂肪代谢紊乱引起的肝脏脂肪堆积形成了肝脏脂肪变性的首次打击，其次是由活性氧诱导的发生在肝脏实质细胞内的炎症反应。当前用于NASH的药物疗法仍旧十分有限，尚未有经美国食品药品监督管理局(FDA)批准的NASH药品，对一般晚期患者采用的有效治疗方案是肝脏移植。

近年临床研究发现NASH患者胆汁酸(Bile acids，BAs)水平均高于正常范围，暗示该疾病的发展与BAs失衡可能存在联系。法呢醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)属于核受体超家族的一员，主要在肝脏、小肠及肾脏等部位表达，其可以通过调节BAs的合成、分泌、结合、转运、重吸收以及解毒作用而调节BAs的体内平衡过程。研究发现FXR-/-小鼠在9-12周出现明显的肝脏炎症和肝损伤症状，与NASH患者的晚期症状相一致，暗示FXR可作为治疗NASH的潜在靶点。另外，FXR激活后可抑制甘油三酯的蓄积进而改善肝脏的脂肪变性和脂质蓄积，还可通过抑制相关炎症因子的表达和肝星型细胞的激活从而抑制肝脏炎症和肝纤维化，表明了FXR激动剂有望用来治疗NASH类肝脏疾病。

FXR激动剂主要通过两种途径来调节胆汁酸的合成。在肝脏中，FXR激动剂激活FXR后诱导肝脏中的小分子异源二聚体SHP的表达进而抑制胆汁酸合成限速酶CYP7A1的表达；在肠道，FXR激活后诱导纤维母细胞生长因子15/19(FGF15/19)的表达，FGF15/19分泌后进入肝脏，与肝细胞表面受体-4(FGFR-4)相结合，进而下调CYP7A1的表达。FXR激活还可以通过上调胆汁酸盐外排泵BSEP的表达，诱导回肠胆汁酸结合蛋白IBABP和有机可溶性类固醇转运体α/β(OSTα/β)的表达促进胆汁酸外排及转运。目前多种FXR激动剂被报道，其中奥贝胆酸OCA是唯一一个在治疗NASH的关键III期研究中到达主要终点的药物。然而OCA作为甾体FXR激动剂具有较差的核受体选择性，其引起的瘙痒及体内胆固醇升高的潜在风险延缓了其新药申请的进程。此外，FXR在肝肠、肾脏及肾上腺等多组织表达，全身性的FXR激活可能会导致其它器官的毒副作用，因此受体特异性或组织特异性的FXR激动剂是目前研究的热点。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供Fex-3在制备抗非酒精脂肪性肝炎药物中的用途。

技术方案：本发明提供式(I)所示结构的化合物Fex-3在制备抗非酒精脂肪性肝炎(NASH)药物中的用途，

进一步地，所述抗非酒精脂肪性肝炎(NASH)药物为激动FXR的药物。

进一步地，所述化合物Fex-3通过选择性激活回肠FXR来恢复胆汁酸肝肠循环平衡、降低肝脏脂质堆积、改善肝脏炎症及肝细胞气球样变、改善肝功能。

进一步地，所述化合物Fex-3作为肠道限制性(FXR)激动剂。

进一步地，所述抗非酒精脂肪性肝炎(NASH)药物是由式(I)所示的苯胺衍生物与一种或者多种药学上可接受的载体制备而成。