[发明专利]卡利拉嗪释放制剂

说明书

本专利公开了在预防和治疗各种精神病如精神分裂症，躁狂症和躁郁症中长期使用的卡利拉嗪及其相关盐类和衍生物的可注射制剂和递送系统。剂型可以是药学上可接受的载体中的微球，微粒，纳米粒药物递送系统，或者是包含此类卡利拉嗪及其相关盐和衍生物的长期可注射制剂的装置。

技术领域

本发明涉及一种卡利拉嗪释放制剂。

背景技术

卡利拉嗪(卡立哌嗪，卡利哌嗪)是多巴胺D2和D3受体部分激动剂，可作为抗精神病药物用于治疗精神分裂症、躁狂症和双相情感障碍。但目前给药方式只有即时释放的口服剂型，对这类患者不方便。目前，尚无长期制剂卡利拉嗪微球，或纳米颗粒制剂或给药系统可供选择，以提供延长药物释放时间、用药方便和患者高依从性。因此，亟需开发一种长效制剂或缓释给药系统，以提供方便性和依从性。

众所周知，活性成分从制剂中的零阶释放会产生稳定和可预测的药代动力学曲线。对于缓释的给药系统，零阶释放使得药物浓度在治疗窗口内下降的时间更长。这对精神病患者特别有利，因为减少给药频率可减轻患者的不依从性，确定的药代动力学曲线可降低不良反应的风险，改善临床反应，精神病的阴性和阳性症状需要以微妙的平衡同时治疗。

然而，具备零阶释放特征的制剂实例极少。对于大多数微球或微颗粒或纳米颗粒制剂来说，由于颗粒的外壳表面积较大，在药物释放的起始阶段和早期阶段，基质崩解较快，因此药物释放曲线更多的将是突发式释放和一阶药物释放。此外，活性成分的分子通常比基质成分小，小分子在侵蚀降解基质中与溶解介质接触时的扩散加快了药物在溶解初期的释放速度。高分子基质中的这两种药物释放机制说明了活性成分的突发式释放，在药物释放曲线或一阶释放的早期阶段释放量增加，因此导致治疗过程中出现不理想的峰值和不稳定的药物浓度。

发明内容

目前现有的卡利拉嗪是以胶囊等常规固体剂型配制而成，当卡利拉嗪与胃液或肠液混合后直接排入消化道。它要求患者在治疗期间每天都要吞服胶囊或片剂，这对这种特殊人群的患者来说是一个挑战。此外，它还有一些副作用，如腹痛、呕吐、腹泻、恶心、便秘等。目前尚无人报道卡利拉嗪的缓释微球或纳米颗粒制剂或长效给药系统，可给患者肌肉注射(I.M.)，且药效持续时间长，方便，患者依从性高。因此，本发明的一个主要目的是针对上述技术中的需求，提供卡利拉嗪及相关盐类和其他衍生物化合物的微球或纳米颗粒制剂或给药系统。

本发明的另一个目的是提供包含卡利拉嗪和相关盐类及其他衍生物化合物的微球或纳米颗粒制剂，其具有零阶释放曲线，因为零阶释放比上述的一阶释放和其他释放类型提供更多的治疗益处。

本发明的另一个目的是避免药物在早期的初始突发性释放和峰值释放。

本发明的另一个目的是提供一种用于微球和纳米颗粒制剂中卡利拉嗪及相关盐类和其他衍生物化合物的给药剂型，以潜在地避免胃肠道和其他副作用。

本发明的另一个目的是提供这种由纳米颗粒剂型与药物组成的剂型。

本发明的另一个目的是提供这样的微球或微颗粒，纳米颗粒悬浮在液体或半固体载体中。

本发明的另外的目的、优点和新颖的特征将在下面的描述中部分地阐述，并且基本上对本领域的熟练人员来说在考察下面的内容后将变得明显，或者可以通过本发明的实践来了解。

在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗具有对选自卡利拉嗪和相关盐类及其他衍生物的活性剂使用有反应的患者的方法，该方法包括在有效的给药方案范围内，向患者肌肉施用如上所述的药物制剂，即微球、微颗粒和纳米颗粒。该病症一般涉及精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍和其他相关疾病。