[发明专利]一类GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂及其应用

说明书

本发明提供了一类GLP‑1/GCG受体双重激动多肽化合物，本发明的GLP‑1/GCG受体双重激动多肽化合物在更为有效的降低血糖的同时具有促进减重和防止增重作用，逆转胰岛素抵抗，调节脂质代谢。本发明的多肽化合物对GLP‑1受体和GCG受体的激动活性高于各受体的天然配体，同时对GIP受体具有更低的激动活性。本发明提供的多肽化合物化学性质稳定，具有低的免疫原性特性，适合作为治疗代谢性疾病，如糖尿病、肥胖、高血脂症、NAFLD、NASH等药物的活性成分。

技术领域

本发明涉及生物医药，具体涉及一类GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂及其应用。

背景技术

肥胖及其相关代谢综合征已成为全球性的公众健康问题，许多代谢综合征如2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂代谢异常的发病率与病程发展都与肥胖密切相关。研究表明，临床上80-90％的T2DM患者伴有超重或肥胖，使用减重疗法有利于预防和控制病情，包括控制血糖、减少患病率和致残(死)率等。仅靠锻炼和饮食控制来减轻体重，一般很难达到理想的减重效果。目前治疗肥胖的药物疗效较为有限，许多治疗肥胖的药物还具有较显著的副作用，如作用于中枢神经引起的精神症状和严重的心血管影响等副作用。目前仅有少数药物单独使用能实现5-10％的体重降幅，在治疗T2DM的药物中，仅有胰高血糖素样肽(GLP-1)受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂具有较好的体重控制效果(J.Med.Chem.,2018,61,5580-5593)。减肥手术对肥胖的治疗效果显著，但是患者所遭受的手术风险较大，并且手术的长期效应仍不明确。因此，用于体重控制的药物目前仍存在巨大的临床需求，能够安全有效地控制体重兼具原发病症治疗作用的药物是理想的选择。

机体的能量和血糖调节信号系统包括多种不同的多肽类内源性胃肠道激素，胰高血糖素原(proglucagon)是一种具有160个氨基酸的前体多肽，其在不同组织中裂解后转化为不同的产物，诸如GLP-1、胰高血糖素样肽-2(GLP-2)、胰高血糖素(Glucagon，GCG)及胃泌酸调节素(Oxyntomodulin，OXM)等内源性胃肠道激素。这些内源性胃肠道激素参与胰岛素分泌、食物摄取、胃排空以及葡萄糖体内平衡等多种生理功能的调节。因此，基于内源性胃肠道激素的疗法已成为代谢综合征研究领域深受关注的研究方向。

GLP-1是由末端空肠、回肠和结肠的L细胞所分泌的一种葡萄糖依赖性降血糖多肽激素，与GLP-1受体特异性结合后发挥降糖作用。GLP-1的主要优点是具有血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用，避免了糖尿病治疗中常存在的产生低血糖症的危险。除了调节血糖，GLP-1也可以阻止胰腺β细胞退化，刺激β细胞的增殖和分化，能从源头上改善糖尿病进程。此外，GLP-1还具有抑制胃酸分泌、延迟胃排空、抑制食欲等作用，具有部分减重效果。目前已上市多个长效GLP-1类药物，诸如liraglutide、semaglutide和dulaglutide等。虽然GLP-1类药物具有安全的降血糖作用，但是如果需要实现较好的体重减轻作用，一般需要加大给药剂量，而大剂量给予GLP-1类药物容易产生胃肠道副作用，耐受性差而导致治疗窗较窄。因此，仍然需要更为安全耐受的，可有效减轻体重和控制血糖的治疗剂。GCG是在胰脏的α细胞中生成的激素，在机体寒冷、饥饿等应激状态下作用于肝脏，将肝脏中的糖原进行分解而提高血糖。除了其升血糖作用，GCG在体内还具有促进脂解、脂肪氧化、发热等作用(Diabetologia,2017,60,1851–1861)，长期给药可以通过增加能量代谢量而呈现出体重减轻药效，但GCG这些对能量代谢的有益作用因其固有的升血糖作用而未能得以应用。