[发明专利]一种奥拉帕利释放相关的药物组合物

说明书

本发明涉及药物组合物，涉及与奥拉帕利释放相关的组合物，本发明公开了含有较低水平杂质和较高释放度的奥拉帕利的组合物，和维持此类药物组合物稳定性的方法。

技术领域

本发明属于药物领域，特别涉及一种奥拉帕利释放相关的药物组合物。

背景技术

奥拉帕利是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可利用肿瘤DNA损伤修复(DDR)通路的缺陷优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予了奥拉帕利治疗存在DNA损伤修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力，其结构式如下：

奥拉帕利是全球上市的首个PARP抑制剂，于2014年12月首次获美国FDA批准。阿斯利康与默沙东于2017年7月达成肿瘤学全球战略合作，共同开发和商业化奥拉帕利及另一种MEK抑制剂selumetinib治疗多种类型肿瘤。在PARP抑制剂范畴，奥拉帕利拥有最广泛和最先进的临床试验开发项目。在中国市场，奥拉帕利(利普卓)于2018年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。奥拉帕利是中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物，标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。

目前申请上市的奥拉帕利制剂为普通片剂。但奥拉帕利属于大剂量、极难溶性药物，采用传统的片剂生产工艺制备出的奥拉帕利片的溶出度达不到较为理想的数值，且奥拉帕利已报道的杂质很多，大多通过酰胺键断裂和苄位氧化降解，一些杂质来自于用于制造奥拉帕利的过程，而另一些则是由于活性成分的逐步降解。为提高药物的溶出度，研究者已经采取了很多方法，制备工艺为将纯的奥拉帕利晶体与聚维酮多聚物混合，然后经过240度的高温处理，奥拉帕利会气化并与多聚物形成气固分散体系，均匀分布于分散介质(聚维酮多聚物)中。通过这种方式，使奥拉帕利的溶解度增加了10倍，高温处理后的熔出物中均匀地含有奥拉帕利，将熔出物冷却研磨成粉、压片及包衣。但目前奥拉帕利片剂服用量仍然较大，推荐剂量为300mg(2片150mg片剂)，每日2次，相当于每日总剂量为600mg，且片剂片重较大，患者顺应性较差。

本发明的目的是为解决现有技术中奥拉帕利普通片剂易出现溶出慢、杂质水平高的问题，本发明提出了一种奥拉帕利片剂及其制备方法。

发明内容

本发明公开了一种奥拉帕利释放相关的药物组合物：

第一方面其包含作为活性成分的奥拉帕利或其任何药用盐，奥拉帕利为1份计，增溶剂为0.1-10份，填充剂0.1-3份、崩解剂0.05-0.8份、抗黏剂0.01-0.1份、助流剂0.01-1份。

第二方面当所述组合物保存在有效温度下时，所述组合物的有关物质的水平等于或低于0.1％。

本发明公开了一种药物组合物的制备方法：取1重量份数的奥拉帕利，后加入0.1-10重量份数的增溶剂，搅拌使之混合均匀，熔融加热得到混悬液，将混悬液减压干燥或喷雾干燥制备成干燥的奥拉帕利固体分散体，将该奥拉帕利固体分散体与崩解剂、填充剂、抗黏剂、助流剂混合压片得到奥拉帕利片剂。

本发明涉及一种奥拉帕利的组合物，其组成为：奥拉帕利、聚乙二醇(6000)、十二烷基硫酸钠、甘露醇、滑石粉、交联聚维酮、微粉硅胶。

本发明涉及一种奥拉帕利的组合物，其组成为：奥拉帕利、β环糊精、十二烷基硫酸钠、甘露醇、滑石粉、交联聚维酮、微粉硅胶。

本发明涉及一种奥拉帕利的组合物，其组成为：奥拉帕利、β环糊精、辅酶Q10、十二烷基硫酸钠、甘露醇、滑石粉、交联聚维酮、微粉硅胶。

所述有关物质的量为等于或低于0.08％。

所述有关物质OP-B、有关物质OP-K、有关物质OP-01的量为等于或低于0.05％。

其中任一项的组合物用于制造肿瘤DNA损伤修复药物的用途。