[发明专利]一种FGFR4蛋白激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种FGFR4蛋白激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法。N‑(2‑(4‑环丙基哌嗪‑1‑基)‑5‑(4‑(2，6‑二氯‑3，5‑二甲氧基苯基)咪唑并[1，2‑a][1，6]萘啶‑8‑基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺是一种FGFR4蛋白激酶抑制剂，其可以高选择性的抑制FGFR4酪氨酸激酶，而对FGFR1‑3抑制效果较弱，从而可以安全、有效的治疗FGFR4高表达的肝癌患者。

技术领域

本发明涉及药物化合物的多晶型，具体涉及N-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型物及其制备方法。

背景技术

N-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺是一种FGFR4蛋白激酶抑制剂，其可以高选择性的抑制FGFR4酪氨酸激酶，而对FGFR1-3抑制效果较弱，从而可以安全、有效的治疗FGFR4高表达的肝癌患者。结构式如下：

该化合物的合成方法于CN111662292 A中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道该的晶型。药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性，而使用CN111662292 A中的方法得到的该化合物为无定型，其稳定性无法满足作为药物的要求，因此，需要对其晶型进行系统研究，以便找到可以作为药物的稳定晶型。

附图说明

图1为晶型A的X-衍射粉末图谱。

图2为晶型B的X-衍射粉末图谱。

图3为晶型C的X-衍射粉末图谱。

图4为晶型D的X-衍射粉末图谱。

图5为晶型E的X-衍射粉末图谱。

图6为晶型F的X-衍射粉末图谱。

图7为晶型G的X-衍射粉末图谱。

图8为晶型H的X-衍射粉末图谱。

图9为晶型A的示差扫描量热(DSC)图。

图10为晶型A的TGA图。

图11为晶型B的示差扫描量热(DSC)图。

图12为晶型B的TGA图。

图13为晶型C的示差扫描量热(DSC)图。

图14为晶型C的TGA图。

图15为晶型E的示差扫描量热(DSC)图。

图16为晶型E的TGA图。

图17为晶型G的示差扫描量热(DSC)图。

图18为晶型G的TGA图。

发明内容

本发明涉及N-(2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-5-(4-(2，6-二氯-3，5-二甲氧基苯基)咪唑并[1，2-a][1，6]萘啶-8-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的多晶型物，由于该化合物稳定性较差，用常规溶剂的到的晶型不稳定，在放置过程中容易降解，不能满足药用的要求。为了解决该药的稳定性问题，通过大量试验系统研究，共发现该化合物有A、B、C、D、E、F、G、H等8种晶型，其中只有晶型A稳定，能满足药用要求，其余的晶型B、C、D、E、F、G、H都存在稳定性的问题。