[发明专利]一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶及制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶及制备方法和应用，利用碳二亚胺法将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸分子上，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；经透析和冷冻干燥后制成水溶液；加入一定浓度的铂类化疗药物水溶液，混合均匀后即可得到含铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶。本发明的可注射透明质酸水凝胶具有铂类药物含量可调节、药物释放速率可控、胶凝时间可在2分钟至8小时内调节、生物相容性好、可生物降解等优点，制备方法简单、工艺条件温和、无需任何除铂类药物之外的交联剂，可广泛用于各种肿瘤局部递送铂类化疗药物或其与其他抗肿瘤药物的混合物，实现肿瘤局部高效持续化疗及联合治疗等。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗技术领域，具体涉及一种可注射递送铂类化疗药物的透明质酸水凝胶及制备方法和应用。

背景技术

化疗是肿瘤治疗的重要手段，然而经典的系统性化疗通常会对正常组织和器官造成严重的毒副作用。无法充分利用化疗药物的抗癌作用，是制约化疗临床治疗效果的关键因素。为此，直接将化疗药物递送至肿瘤部位并持续可控释放，可实现局部化疗，并避免对周围正常组织的毒副作用。可见，将化疗药物传输至肿瘤组织内部并实现持续释放是有效实施肿瘤局部治疗的关键。可注射水凝胶是实现这一目标的理想手段，它可以与化疗药物一起注射进入肿瘤组织，实现局部肿瘤治疗。

目前，实施肿瘤局部治疗的可注射水凝胶已有数种，主要包括温敏性水凝胶如聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶、可逆化学键如席夫碱键交联的多糖类水凝胶等。然而，温敏性水凝胶通常无法生物降解，其在肿瘤局部治疗完成后难以去除或妨碍新生正常组织修复，而席夫碱键交联的水凝胶通常需要使用醛类交联剂，具有生物毒性，且形成凝胶的时间过快，注射性能不理想。况且，这些水凝胶需要专门的交联剂进行交联反应形成水凝胶，对机体组织具有一定的毒副作用；同时，化疗药物通常是直接混合于凝胶中，相对于游离态化疗药物，虽然能延长肿瘤中驻留时间，但其释放速度不可控。

铂类化疗药物是肿瘤化疗的基本药物类型，临床上约三分之一的化疗方案涉及铂类化疗药物。可见，实现铂类化疗药物的局部递送和持续释放在临床上具有重要意义，不仅能降低铂类化疗药物的毒副作用，还能降低药物使用总量和减少用药次数，提高患者治疗体验。然而，由于铂类化疗药物是水溶性的，且与功能性基团如羧基等反应速度较慢，导致其难以在水凝胶中有效装载和在肿瘤组织中持续释放，无法获得理想的肿瘤局部化疗效果。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明的目的是提供一种可注射递送铂类化疗药物的透明质酸水凝胶及制备方法和应用。本发明的可注射透明质酸水凝胶能有效递送铂类化疗药物至肿瘤组织中，并且能实现铂类化疗药物的可控释放；由于该水凝胶是直接由铂类化疗药物作为交联剂形成的，有效解决了铂类化疗药物在水凝胶的装载和持续释放问题，同时避免了潜在毒性交联剂的使用，生物相容性更好；同时，该水凝胶的制备方法简单、工艺条件温和、胶凝时间可调节，实际操作非常方便，利于推广应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：

(1)以1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺为碳二亚胺试剂，将二元酰肼有机小分子接枝于透明质酸上，经室温反应12小时～48小时后进行透析和冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸；

(2)将酰肼化透明质酸溶于水中配制成浓度为0.2％～10％的溶液，然后加入铂类化疗药物水溶液，混合均匀得到递送铂类化疗药物的可注射透明质酸水凝胶。

本发明进一步的改进在于：步骤(1)的具体过程为：将透明质酸水溶液中加入二元酰肼有机小分子，调节pH值至4.5～7，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，在室温反应12小时～48小时后透析2天，再冷冻干燥，得到改性度为1％～60％的酰肼化透明质酸。