[发明专利]一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种3,5‑二甲基‑4‑砜基‑1H‑吡咯类化合物、制备方法和用途，化学结构为：R1、R2为H、甲基、乙基或异丙基；R3为苄基、3‑噻吩基、1‑萘基、2‑吡啶基、环戊基、环己基或‑Ar，Ar为4‑甲基苯基、2,6‑二甲基苯基、3,5‑二甲基苯基、4‑乙基苯基、4‑异丙基苯基、4‑叔丁基苯基、4‑联苯、4‑氟苯基、4‑氯苯基、4‑溴苯基、4‑乙酰基苯基、3‑乙酰基苯基、2‑乙酰基苯基、4‑甲氧基苯基、3‑甲氧基苯基、2‑甲氧基苯基、4‑乙氧基苯基、4‑苯氧基苯基、4‑苯甲酰及苯基、4‑硝基苯基、4‑氨基苯基、4‑羧基苯基、不同位置单羟基取代的苯基。该化合物对Mcl‑1抑制活性较好。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及新化合物的合成、制备方法和用途，具体涉及一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途。

背景技术

细胞凋亡又称细胞程序性死亡，其对于清除有害细胞和潜在的危险细胞以及维持细胞内环境有重要作用。Mcl-1作为抗凋亡蛋白通常在肿瘤细胞中过表达，并且与癌症的发生和耐药性的产生密切相关，因而作为肿瘤治疗的潜在靶点被深入研究。

内源性凋亡通路中的一个重要过程是促凋亡蛋白Bax/Bak互相结合形成二聚体使线粒体外膜去极化，使得细胞色素c等凋亡因子外流，诱导下游凋亡信号通路转导。Mcl-1则能够通过其疏水沟槽与Bax/Bak结合抑制其二聚体的形成从而抑制细胞凋亡。

小分子的BH3模拟物能够模拟BH3结构域与Mcl-1蛋白的结合从而抑制Mcl-1与促凋亡蛋白的相互作用，这一策略被广泛地应用于Mcl-1小分子抑制剂的设计。近年来，越来越多小分子抑制剂被报道，一些具有高活性及良好成药性Mcl-1正在进行临床研究，有望成为新的癌症治疗药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物、制备方法和用途。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

一种3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物，具有如下的化学结构：

其中，R1为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；

R2为H、甲基、乙基、异丙基中的任一种；

R3为苄基、3-噻吩基、1-萘基、2-吡啶基、环戊基、环己基、-Ar中的任一种，其中Ar为4-甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-联苯、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-乙酰基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-苯甲酰及苯基、4-硝基苯基、4-氨基苯基、4-羧基苯基、不同位置单羟基取代的苯基。

上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1和R2为甲基，R3的定义同上，合成路线如下：

不同种类的巯基化合物原料，在三乙胺磺酰氯的作用下形成活性中间体，与原料I-1反应生成不同的硫醚中间体I-2；原料I-3和I-4在乙腈中，以碳酸钾为缚酸剂，进行亲核取代反应得到中间体I-5；以碳酸铯为碱，I-2和I-5进行亲核取代反应得到中间体I-6，I-6经m-CPBA氧化生成I-7，I-7在NaOH作用下水解生成不同的目标产物。

上述3,5-二甲基-4-砜基-1H-吡咯类化合物的制备方法，R1为H，R2为H或者甲基，R3为4-甲基苯基，合成路线如下：

甲基取代或无取代的原料II-1与异腈酸甲酯在碳酸银的催化作用下，回流得到中间体II-2；碳酸铯作为碱，II-2与中间体5反应得到中间体II-3，II-3水解得到目标产物。