[发明专利]一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用

说明书

一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用，首先利用碳二亚胺法将3,3'‑二硫代二丙酰肼键接于多糖聚合物的羧基上，得到酰肼化多糖聚合物，接着将阿霉素经腙键连接到酰肼化多糖聚合物上，经自组装形成纳米颗粒，最后再将铂类药物载于纳米颗粒上，形成共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药。该纳米前药具有核壳结构，粒径在100‑200nm范围内可调，可响应谷胱甘肽和pH双重刺激实现药物的快速释放，可用于杀伤肿瘤细胞。本发明的纳米前药的制备方法具有原料易得、工艺条件温和、纯化过程简单、易于规模化制备等特点，在乳腺癌、肝癌等多种肿瘤治疗中具有应用前景。

技术领域

本发明属于生物材料领域，具体涉及一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是造成人类死亡的主要原因之一，2018年全球因癌症死亡的人数就高达960万人。近年来，新药研发和细胞免疫治疗成为研究热点，但化疗仍然是肿瘤治疗的基础。阿霉素作为最有效的抗癌药物之一，抗瘤谱较广，对包括乳腺癌、肝癌、肺癌在内的多种癌症均有很好的疗效。同时，我国肿瘤的化疗方案中约有70％-80％涉及铂类抗肿瘤药物，铂类抗肿瘤药物主要有顺铂、卡铂、奈达铂、环铂、奥沙利铂、洛铂等。然而，无论是阿霉素还是铂类抗肿瘤药物，基于单一药物的化疗常常因肿瘤细胞多药耐药而失败。很多研究已表明，基于多种药物的联合化疗可有效克服肿瘤细胞的多药耐药性。但是，如何将不同抗肿瘤药物同时高效地递送至肿瘤细胞内是目前研究的重点。

纳米技术使药物靶向递送和多种药物的共同递送成为可能，可有效提高治疗效果和降低对正常组织的毒副作用，在肿瘤治疗领域受到广泛关注。其中，基于聚合物的纳米前药是目前研究的焦点之一。在这类前药中，聚合物扮演着至关重要的角色，不仅要求其具有生物相容性和生物可降解性，还要具有功能性，可用于药物的修饰和改性。多糖聚合物是由醛糖或者酮糖通过糖苷键键接而成的一种天然高分子化合物，在自然界大量存在，具有无毒、价廉、生物相容性和生物可降解性好等优点。更为重要的是，多糖聚合物具有可修饰的功能性基团，可用于键接药物分子，制成形式多样的聚合物前药，可有效避免药物在递送过程中的泄漏问题，并可实现肿瘤特异性可控释放。因此，多糖聚合物在纳米药物递送领域中开发前景广阔，已成为肿瘤微环境敏感性纳米药物的研究热点。然而，能同时装载两种化疗药物并具有还原/pH双重刺激响应性释放行为的多糖聚合物基前药极少。

发明内容

本发明的目的在于提供一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药及其制备方法和应用，该纳米前药具有核壳结构、粒径在100～200nm范围内可调、还原/pH双重刺激响应性药物释放行为等特点，具有制备工艺条件温和、原料来源丰富、纯化过程简单、可批量制备等优点，适用于多种肿瘤的联合化疗。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药的制备方法，先利用碳二亚胺法制备酰肼化多糖聚合物，然后将酰肼化多糖聚合物依次经腙键键接阿霉素和配位键键接铂类药物，得到共载阿霉素和铂类药物的还原/pH敏感型多糖基纳米前药。

本发明进一步的改进在于，具体过程如下：

(1)将含羧基多糖聚合物溶于水中制成含羧基多糖聚合物水溶液，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺，调节pH值为5～5.5，搅拌使羧基活化，再加入3,3'-二硫代二丙酰肼，反应8～48小时后进行透析和冷冻干燥，得到酰肼化度为5％～60％的酰肼化多糖聚合物；

(2)在冰浴超声条件下，将阿霉素水溶液滴加入到酰肼化多糖聚合物水溶液中，然后将pH调至6.4～6.8，经0.5～24小时后用PBS缓冲液透析，经冷冻干燥后，得到载阿霉素的多糖基纳米颗粒；