[发明专利]基于喜树碱对H2

说明书

本发明公开了基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药的设计及其制备方法，其结构如式所示：

技术领域

本发明属于药物化学、医学等领域，尤其涉及基于喜树碱对H₂O₂荧光标记前药的制备方法及在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症严重威胁人类健康，并且其发病率逐年上升，寻找恶性肿瘤有效的防治方法迫在眉睫。近年来，药物输送系统(DDSS)的设计受到越来越多的关注，因为DDSS能够有效地将多种治疗药物输送到疾病部位。然而，治疗效果往往受到非特异性药物释放和血浆快速清除的制约，这不仅需要增加药物剂量，而且还会带来不良的副作用。因此，在存在与某些疾病症状有关的刺激时，刺激反应DDSS 因其部位特异性释放能力而至关重要。应用于DDSS的典型生理刺激包括诸如 ROS、氧化还原电位、酸度、缺氧和酶之类的内源信号，或者诸如温度、光、超声波和磁场之类的外源信号。其中较受欢迎的生物刺激之一H₂O₂，因为H₂O₂在多种肿瘤内坏境中都过量表达。

喜树碱是一种植物抗癌药物，是从特有的珙桐科植物喜树中提取的一种生物碱。它选择性抑制拓扑异构酶I(Topo I)，与Topo I-DNA形成的复合物结合，稳定此复合物，从而使断裂的DNA链不能重新接合，阻止DNA复制及RNA合成，为细胞周期S期特异性药物，对G0期细胞无作用，对G1、G2与M期细胞有轻微杀伤力。另外，它还能直接破坏DNA结构。实验证明，本品对多种动物肿瘤有抑制作用，与常用抗肿瘤药物无交叉耐药。虽然喜树碱在初步临床试验有显著的抗癌特性，但是其溶解度低以及含有高度的药物不良反应特性始终限制其作为临床药物的发展。

聚集诱导发光(aggregation-induced emission，AIE)是唐本忠院士团队在2001年偶然发现的现象：一种在溶液中以单分子形式存在的不发光的噻咯衍生物，随着溶剂的逐渐挥干，荧光却渐渐加强。为解决传统ACQ材料所存在的问题，提供了新的思路；也为生物成像领域的发展开启了新的大门。经过十多年的努力与发展，AIE材料在细胞器染色、病原体识别、细胞长周期示踪、光动力学治疗等领域表现出了显著的优势。

基于以上，本设计将喜树碱、AIE荧光团构筑于同一分子中，通过对H₂O₂响应的linker互相连接，设计合成了基于喜树碱对H₂O₂响应的荧光标记前药，并对目标化物的生物活性进行了评价。

发明内容

发明目的：

1.提供基于喜树碱设计的荧光标记前药，以解决喜树碱溶解度低，副作用强等问题。

2.提供上述前药的制备方法。

3.提供一种上述前药在抗肿瘤方面的应用。

技术方案：基于喜树碱对H2O2响应的荧光标记前药的合成路线及方法如下：

^aReagents and conditions：(a)Malononitrile，Piperidine，EtOH，65℃；(b) 4-Aminobenzaldehyde，Piperidine，EtOH，80℃；(c)Oxalyl chloride，Triethylamine，DCM，rt； (d)Compound 2，HATU，DIPEA，DCM，rt.

化合物1的合成：